不同厂家奥美拉唑肠溶胶囊释放曲线评价

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1、收稿日期 : 2012 07 29作者单位 : 辽宁省食品药品检验所 ， 沈阳 110023不同厂家奥美拉唑肠溶胶囊释放曲线评价王震红，杨永刚，薛 娇，王新意 摘 要 目的 通过分析奥美拉唑肠溶胶囊释放曲线，全面评价国产奥美拉唑肠溶胶囊的质量。方法测定52家生产企业的奥美拉唑肠溶胶囊的释放曲线，进行批内均一性、批间均一性及释放曲线相似性比较。结果 52家生产企业中32家批内均一性较差;5家生产企业中2家生产企业批间均一性较差;20 家 RSD符合要求的生产企业中，11家企业的产品与原研制剂释放曲线相似度较差。结论 上市后的产品可采用集中抽验方式进行释放曲线评价，促进生产企业严格规范的生产，保证

2、国内产品与原研产品质量的一致性和等效性。 关键词 奥美拉唑肠溶胶囊;释放曲线Evaluation of release curve for omeprazole enteric-coated capsules made by differ-ent manufacturers WANG Zhen-hong， YANG Yong-gang， XUE Jiao， WANG Xin-yi( The Institute for Food andDrug Control of Liaoning Province， Shenyang 110023， China) Abstract Objective To

3、evaluate the quality of omeprazole enteric-coated capsules overall by analyzing releasecurve Methods Release curve of omeprazole enteric-coated capsules in 52 manufactures was determined to study singlebatch consistency， consistency between batches and similarity of release curve Results Single batc

4、h consistency of 32manufactures was lack in 52 manufactures Consistency between batches of 2 manufactures was bad in 5 manufactures Thesimilarity of release curve of 11 manufactures was poor in 20 manufactures of good RSD comparing with first investigativemanufacture Conclusion The release curve sho

5、uld be evaluated by centralized operating to promote standard work andto ensure the equivalence with first investigative manufactureKey words: Omeprazole enteric-coated capsules; Release curve奥美拉唑是一种质子泵抑制剂 ， 口服后在十二指肠吸收 ， 选择性地聚集在胃壁细胞的酸性环境中 ， 通过特异性地抑制胃壁细胞的 H+-K+-ATP酶 ， 减少胃酸分泌 ， 促进溃疡愈合 ， 作用持久 。释放度是评价一种

6、药物制剂不同剂型 、不同生产企业产品 、不同批次间质量的重要数据 。体外释放度在某种程度上与体内生物利用度呈现一定的相关性 ， 从体外释放度数据可估计其药动学和生物利用度的特性 。本文通过对 52 个奥美拉唑肠溶胶囊生产企业 69 批次样品进行批内释放度考察 ，对 5 家生产企业进行批间释放度考察 ， 用以评价不同生产企业制剂工艺的成熟性和稳定程度 。1 仪器与试药1. 1 仪器 美国 Agilent 1200 高效液相色谱仪 ;RCZ-8B 药物溶出度测定仪 ( 天大天发科技有限公司 ) 。1. 2 试药 奥美拉唑对照品 ( 中国药品生物制品检定所 ， 批号 : 100367-200702)

7、 ， 奥美拉唑肠溶胶囊( 来源 于 52 家 生 产 企 业 ， 总 计 300 批 ， 规 格 :20 mg) ， 乙腈为色谱纯 ， 其他试剂均为分析纯 。2 色谱条件与方法2. 1 色谱条件 色谱柱 : Agela C8( 200 mm 4. 6 mm， 5 m) ; 流动相 : 0. 01 mol/L 磷酸氢二钠溶液 ( 用磷酸调 pH 值至 7. 6) 乙腈 ( 7525) ; 检测波长 : 302 nm; 柱温 : 室温 ; 进样量 : 20 L; 流速 :1. 0 mL/min。2. 2 对照品溶液的制备 精密量取奥美拉唑对照品 20 mg， 加乙醇 10 mL 溶解后 ， 用混合

8、释放介质 氯化钠的盐酸溶液 0. 235 mol/L 磷酸氢二钠溶液 ( 54) 定量稀释制成每 1 mL 中约含 20 g的溶液 ， 精密量取 5 mL， 加 0. 25 mol/L 氢氧化钠溶液 1 mL， 摇匀 ， 作为对照品溶液 。2. 3 供试品溶液的制备 采用浆法 ， 以氯化钠的盐酸溶液 500 mL 为溶剂 ， 转速为 100 r/min， 经2 h， 在操作容器中加预热至 37 的 0. 235 mol/L磷酸氢二钠溶液 400 mL， 分别于 5、10、20、30、45、60 min 取溶液滤过 ， 精密量取续滤液 5 mL， 加 0. 25mol/L 氢氧化钠溶液 1 mL

9、， 摇匀 ， 作为供试品溶液 。3 释放度评价3. 1 批内均一性评价3. 1. 1 评价标准 以每个生产企业一个批号一次试验 6 片在各点释放量的精密度为指标 ， 比较批内均一性 。第 1 个取样点释放量的 RSD 应在20%以内 ， 其他各取样点释放量的 RSD 应在 10%以内 。3. 1. 2 考察样品 52 家生产企业各 1 批样品 。3. 1. 3 结果 20 批样品中符合 “3. 1. 1”项评价标准占总数的 38. 5%， 32 批样品不符合 “3. 1. 1”项评732实用药物与临床2013 年第16 卷第3 期 Practical Pharmacy And Clinical

10、 Remedies，2013，Vol16，No3价标准占总数的 61. 5%。代表图谱见图 1、图 2。图 1 批内均一性标准曲线 ( 符合评价标准 )图 2 批内均一性标准曲线 ( 不符合评价标准 )3. 1. 4 结论 大部分生产企业的产品批内均一性较差 ， 主要体现在释放曲线前两点重复性差 ，RSD 较大 。通过观察外观性状 ， 发现肠溶小丸大小的均匀程度会影响批内均一性 。如果肠溶小丸大小差异较大 ， 比表面积呈几何级数增大 ， 释放速度差异也会增大 ， 直接影响批内均一性 。3. 2 批间均一性评价3. 2. 1 评价标准 选取 5 个生产企业各 3 5 批样品进行试验 。用相似等效

11、限法分析同一企业的批间重现性 。以同一企业多批产品同一时间点释放量的平均值为释放限度值 ( Q) ， 概率水平 ( ) 取5%， 按下式分别计算 UT( 上限 ) 与 LT( 下限 ) 。如果该企业多批产品释放量测定结果均在 LT UT之间 ， 则认为受试制剂释放均一性良好 。UT = Q ( Q +) /( Q-)LT = Q ( Q-) /( Q +) 13. 2. 2 考察样品 根据单批次考察结果 ， 选取抽样批次较多 、工艺具有代表性的 5 家企业 3 5 批样品 。3. 2. 3 结果 5 家生产企业中 3 家生产企业达到“3. 2. 1”项的评价标准 ， 2 家生产企业批间均一性不

12、符合评价标准 ， 见表 1。表 1 奥美拉唑肠溶胶囊释放度批间均一性考察结果企业名称 批号检验结果取样时间 ( min) 5 10 20 30 45 60是否在限度内A 090103 平均释放量 ( %) 1 18 85 94 95 93 否0902053 平均释放量 ( %) 2 31 91 96 94 940902103 平均释放量 ( %) 1 11 54 84 95 96081002 平均释放量 ( %) 0 19 68 87 95 96080708 平均释放量 ( %) 1 7 77 106 107 106Q 1 17 75 93 97 97UT 31 86 104 108 108L

13、T 9 66 84 88 88B 090204 平均释放量 ( %) 4 33 75 90 93 93 是090203 平均释放量 ( %) 2 25 72 95 101 102090202 平均释放量 ( %) 3 30 80 92 93 94090301 平均释放量 ( %) 4 30 75 87 87 86Q 3 29 75 91 93 94UT 41 86 102 104 104LT 21 66 81 84 84C 090102 平均释放量 ( %) 37 65 89 96 99 100 否090201 平均释放量 ( %) 13 43 68 82 92 96081101 平均释放量

14、( %) 30 60 88 97 100 101081002 平均释放量 ( %) 77 97 103 103 103 102080408 平均释放量 ( %) 72 91 98 99 100 99Q 46 71 89 96 99 100UT 57 82 100 106 109 110LT 37 62 80 86 89 90D 080702 平均释放量 ( %) 3 45 83 95 95 94 是090201 平均释放量 ( %) 3 37 77 98 101 100080504 平均释放量 ( %) 2 37 69 100 104 104Q 2 40 76 98 100 99UT 51 8

15、7 108 111 110LT 31 67 88 90 90E 081207 平均释放量 ( %) 74 95 103 104 104 103 是090202 平均释放量 ( %) 74 82 89 91 92 92090103 平均释放量 ( %) 69 84 89 90 92 91090204 平均释放量 ( %) 73 88 94 96 99 99090203 平均释放量 ( %) 78 89 94 96 97 97Q 74 88 94 96 97 96UT 85 98 104 106 107 107LT 64 78 84 86 87 87832 实用药物与临床2013 年第16 卷第3

16、 期 Practical Pharmacy And Clinical Remedies，2013，Vol16，No33. 2. 4 结论 3 家生产企业符合评价标准 ， 说明其生产工艺控制相对较好 ; 2 家生产企业批间均一性不符合 “3. 2. 1”项的评价标准 ， 其处方及生产工艺的稳定性有待进一步考察 。其中 C 生产企业生产工艺为直接购买 B 生产企业生产的奥美拉唑肠溶小 丸 进 行 分 装 。但 批 号 为 090102、090201、081101， 与批号为 081002、080408 的释放曲线明显不同 ， 初步认为该企业购入的肠溶小丸并非同一来源 。不同来源的小丸 ， 因其质量不同 ， 可能导致成品释放曲线的不同 ， 即生物利用度的不同 。因此 ， 在提高奥美拉唑成品质量标准的同时 ， 应提高小丸的质量标准 。3. 3 释放曲线相似性比较 将考察样品的平均释放率与参比制剂的平均释放率进行比较 ， 以评价释放曲线相似性 。3