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1、出生缺陷及防治 上海复旦张江生物医药股份有限公司 2009 4 出生缺陷 至今无有效治疗方法 是新生儿的多发病 患者面临早逝 治疗 人道对待 支持性治疗 辅以康复治疗 全部医学教材要求 强调预防 特点 1 遗传性 2 家族性 3 先天性 4 终生性 5 至今无临床 实践中有效的 治愈方法 6 发病率高 基因治疗 在实验中 出生缺陷 又称发育缺陷 也称先天 性异常 是指在出生时就存在的 非 分娩损伤导致的 人类胚胎在外形或 体内有可识别的结构或功能上的异常 影响因素 遗传和环境 防治原则 优生优育 内环境建设 外环境建设 出生缺陷 广泛性和严重性 在美国 出生缺陷是 导致婴儿死亡的首要 原因 约
2、占婴儿死亡 数的20 在占各类 儿童住院人次数的 30 与出生缺陷相 关的卫生费用每年约 20亿元美元 WHO 出生 缺陷是导致婴 儿死亡率和儿 童发病率升高 的主要原因 其发生数占每 年出生人口数 的2 3 在我国 每年有 20 30万肉眼可 见的先天畸形儿 出生 加上在出 生数月或数年后 才显现出来的缺 陷 每年先天残 疾儿童总数高达 80 120万 占年 出生人口数的4 6 目前我国监测到的出生缺陷发生率较高的疾病 先天性心脏病 多指 趾 唇腭裂 神经管畸形 脑积水 染色体畸变综合征 染色体过多综合征 包括三体综合 征 部分三体综合征 超雌综合征 超Y综合征 多倍体综合征等 染色体缺失综
3、合征 包括单体综 合征 部分单体综合征及环状染色 体综合征等 常见的常染色体三体综合征 有 21 三体 18 三体 13 三体 8 三体 9 三体 14 三体 19 三体 22 三体等 以前三者更为常见 21 三体综合征又 称为先天愚型 唐 氏综合征 是最常 见的染色体综合征 之一 其发生率为 1 600 800 多一 条额外的21号染色 体 其发生机制为 亲代生殖细胞 多 为母方 在减数分 裂时染色体发生不 分离所致 高危人群 夫妇双方或家系成员患有某些遗传性疾病 或先天性畸形者 曾生育过遗传病患儿的夫妇 不明原因智力低下或先天畸形儿的父母 不明原因的反复流产或有死胎死产史的夫 妇 分娩时年
4、龄超过35岁的待孕妇女 长期接触高危环境因子的育龄男女等 内因 遗传物质 遗传疾病物质基础 染色体和基因 基因和染色体 人体 细胞 细胞核 染色体 基因 DNA 人类 23对46条染色体 前22对为常染色体最 后一对为性染色体 46XY和46XX 人类细胞 有约35 000 对基因 约有30忆个亚 单元 均匀地分布在这 23对46条染色体内 基因功能的丧失 不正常 复制或表达将引起染色体 异常 导致遗传疾病 男性 女性 人类染色体 出生缺陷的病理基础和影响因素 单基因突变 孟德尔遗 传 多基因疾病 多因子疾 病 染色体畸变 先天性代谢病 常 见的 先天性代谢病有 苯丙酮 尿征 半乳糖血征 粘多
5、 糖征 致畸因子 原因不明的先天性疾病 线粒体遗传病 罕见 影响因素 美国出生缺陷研究和预防 中心估计 10 归因于环境因素 20 归因于遗传因素 70 因环境和遗传的交 互作用或其他因素所致 染色体异常 常见的常染色体异常疾病 1 数目异常 21 三体综合征 唐氏综合征 先天愚型 18 三体综合征 edward氏综合征 13 三体综合征 patau氏综合征 2 结构异常 猫叫综合征 5p 综合征 等 3 染色体特殊 普威综合征 脆性X染色体综合征 性染色体异常疾病的主要征状为性发育异常 智力低下 女性侏儒等 常见疾病有 先天性卵巢发育不全综合征 45 xo 脱纳氏综合征 先天性睾丸发育不全综
6、合征 47 xxy 超雌综合征 47 xxx 49 xxxxx 真性两性畸形 46xx 46xy或46xx 46xy 等 单基因遗传疾病 1 常见的常染色体显性遗传病 autosomal dominant disorder Marfan综合征 Ehlers Danlos综合征 先 天性软骨发育不全 多囊肾 结节性硬化 Huntington舞 蹈病 家族性高胆固醇血征 神经纤维瘤病 肠息肉病以 及视网膜母细胞瘤等 常见的常染色体隐性遗传病 autosomal recessive disorder 溶酶体贮积症 如地中海贫血 糖原贮积症 脂质贮积症 粘多糖贮积症 合成酶的缺陷如血 球蛋 白缺乏症
7、白化病 苯丙酮尿症 肝豆状核变性 Wilson 病 及半乳糖血症等 见先天性代谢异常 特殊的单基因遗传疾病 早老症 柯凯恩综合症 克鲁宗 综合症和先天成骨不全症等 单基因遗传疾病 2 性连锁遗传病 sex linked disorder 以隐性 遗传病为多见 这类常见的疾病有蚕豆症 血 友病A 假性肥大性肌营养不良征 Duchenne 肌营养不良 红绿色盲等 X连锁显性遗传病病种较少 有抗维生素D性佝偻病等 这类病女性发病率高 这是由于女性有两条X染色体 获得这一显性致病基因的概率高之故 但病情较男性轻 男性患者病情重 他的全部女儿都将患病 Y连锁遗传病的特点是男性传递给儿子 女性不发病 因Y
8、染色体上主要有男性决定因子方面的基因 其他基 因很少 故Y连锁遗传病极少见 先天性代谢异常 病因均与构造相对简单的代谢中间产物的体内水平有关 源于代谢过程受损 先天性代谢异常的三个特征 患者终生带病 均为单基 因隐性遗传疾病 本类型疾病大多为良性 有质疑 典型代表有 蚕豆症 苯丙酮尿症 有机酸血症 粘多 糖症 肝糖原积累症 糖脂质积累症 先天性甲状腺功 能低下症 先天性肾上腺增生症 高胱氨酸尿症和半乳 糖血症等 多基因遗传疾病 人类许多生理特征如身高 体重 血压和肤色深浅 毛 发疏密等 是受多项基因决定的 多基因遗传病是由两对以上微效基因共同作用造成的 无显性和隐性之分 每对基因作用较小 但有
9、积累效应 在发病时还常受环境因素的影响 故也称多因子遗传 multifactorial inheritance 这类疾病中遗传因素所起的作用程度不同 按其程度大 小以百分率 来表示 称为遗传度 环境因素影响 越大 遗传度越低 常见的有唇裂 腭裂 高血压 糖 尿病 躁狂抑郁征 类风湿性关节炎及先天性心脏病等 均有多基因遗传基础 并各自有其遗传度 外因 环境和生活方式 影响胚胎发育的环境 一是母体所处的周围外环境 这是距离胚胎 最远但也最复杂的外环境 大部分的致畸 因子来源于这一环境 二是母体自身的内环境 包括母体的营养状 况 代谢类型 是否患有某些重要疾病等 三是胚胎所处的微环境 包括胎膜 胎盘
10、 羊水等 是直接作用于胚胎的环境 致畸原和致畸性 父母双方妊娠前或母亲妊娠期间接触 的物质或者胚胎发育的个体直接接触后 能引起胚胎发育个体的结构 功能畸形的 物质 以及可使先天畸形发生率明显增加 的物质 称为致畸原 又称发育毒物 致 畸原可能是突变的基因 畸变的染色体 各种环境因素等 致畸原本身所具有的引 起胚胎发育畸形的性质称为致畸性 环境 致畸因子 辐射药物 病毒 感染 父母体 营养状态 和疾病 父母体 不良嗜好 环境 污染物 生物致 畸因子 物理致 畸因子 药物致 畸因子 化学致 畸因子 其他致 畸因子 环境致畸因子 防治和筛查 什么叫筛查 筛查是用系统的方法 通过检测或 询问的手段 从
11、那些无症状并且未引起 医疗上注意的人群中找出某一特定疾病 的高危人群 并对他们进一步追踪或采 取直接的预防措施 各类出生缺陷发见和发病率 单基因缺陷 人群发见率 3 6 发病数占出生缺陷7 2 染色体缺陷 人群发见率 1 8 发病数占出生缺陷3 6 多基因缺陷 人群发见率 32 0 发病数占出生缺陷62 0 致畸因素缺陷 人群发见率 12 6 发病数占缺陷25 2 出生缺陷的防治 因染色体畸变或单基因异常导致的遗传疾病的治疗是困 难的 因此对此类疾病的预防是主要任务 遗传咨询 基因分析和基因诊断 三检 婚检 产前筛检 新生儿筛检 早期筛查是遗传疾病的关键和突破口 提高非侵入性筛 查水平和质量
12、诊断和确诊 支持性治疗 康复治疗 心理调适和专业团队建设 政府调节政策和社会认知功能的完善 未来治疗方案 基因治疗 出生缺陷的基本防治方法 婚前体检 产前筛查 产前诊断 基因治疗 正在 从实验室 走向应用 WHO提出的三级预防方案 降低出生缺陷的发生率 三级预防 改善出生缺陷 病人的功能 二级预防 减少出生缺陷 患儿的出生 一级预防 防止出生缺陷 的发生 婚检 常规内科体检 家族成员健康资料审查 家族病史 系谱审查 疾病系谱结构 根据个案进一步提供的检查 遗传疾病检查 感染性疾病检查 精神疾病检查 产前检查 主体 孕妇 常规的需要检查的一般项目如下 1 血液常规 检查红细胞 白细胞 血小板 A
13、BO血型 RH血型 2 梅毒检查和人类免疫缺陷病毒检查 3 乙肝表面抗原检测 4 肝肾功能和血糖 5 尿糖 尿蛋白 6 超声波检查 7 产前母亲血清学筛查 21 3体 唐氏综合征 18 3体综合征 13 3体综合征 神经管缺陷等 新生儿筛查 主体 活体胎儿 健康状况和构造形态 如先天性内分泌异常 先天性耳聋等 遗传诊断和生化检测 如遗传性代谢缺陷或其他严重遗传病的 筛查 哪些孕妇需要做产前诊断 1 35岁以上的高龄初产妇 2 产前筛查确定为高风险妊娠者 3 夫妇一方有遗传病家族史 要明确诊断 有 产前诊断方法 并确定本次生育有风险者 或本 人有染色体异常者 4 有智力低下 遗传病患儿生育史 明
14、确诊断 并有产前诊断方法者 5 有过死胎 死产 早产 习惯性流产 生过 畸形儿者 6 经常接触和妊娠期接受大量放射线 受过病 毒感染 用过大量化疗药或影响胎儿发育的药物 者 7 羊水过多有胎儿畸形者 产前诊断技术 产前超声波检查 观测胎儿成长状况 活动及构造性 缺陷等 绒毛膜取样术 CVS 取绒毛细胞进行染色体分析 酶定量或基因病变检测等 羊膜穿刺术 取羊水 细胞或上清液 进行染色体分析 酶定量 基因检测或生化分析等 经皮脐血采样 PUBS 取胎儿血液标本进行染色体 检查 血液分析或其它遗传学检查 胎儿镜检查 观测胎儿结构或获取胎儿血液和组织等 母血特殊生化分析 如母血筛检唐氏综合征 同时有助
15、 于发现其它染色体异常 神经管缺陷和脐膨出等畸形 可筛查的遗传疾病 病名检验项目发生率备注 蚕豆症G6PD活性1 65新生儿筛查 先天性甲状腺功能 低下症 TSH值1 3 182新生儿筛查 先天性肾上腺增生症17 Hydroxyprogesterone 浓度1 15 000新生儿筛查 苯丙酮尿症Phenylalanine 浓度1 37 070新生儿筛查 高胱氨酸尿症Methionine 浓度1 146 669新生儿筛查 半乳糖血症Galactose 浓度1 674 679新生儿筛查 地中海贫血等 MCV6 7 100 隐性 婚检 母血清早期筛查 唐氏综合征等 AFP hCG浓度1 750母血清
16、早期筛查 神经管缺陷AFP 乙酰胆碱脂酶1 200 叶酸缺乏 母血清早期筛查 Tay Sachs病 镰状细胞病 地中海贫血 囊性纤维变性 18 三体综合征 edward氏综合征 13 三体综合征 patau氏综合征 其它已报道的可筛查的出生缺陷 杜氏进行性肌营养不良 肝豆状核变性 脊髓性肌萎缩 脆X综合征 溶酶体贮积症 性别发育异常 家族性高胆固醇血症 遗传咨询 遗传咨询是医生和遗传病患者或者家属就其 家庭中某种遗传性疾病的有关问题进行交谈 医师对该病的发病方式 遗传方式 诊断 治疗 预后 预防及患者亲属的患病风险 携带者风险 产前筛查和产前诊断等问题进 行解答 供患者或者家属在觉得婚姻 生育 等问题时参考 通过遗传咨询 可以鉴别遗传性疾病和非遗 传性先天性疾病 发现高危家庭 推算患病 风险 特别是子代的再发风险 人口出生缺陷干预 的功能建设 遗传诊断 遗传咨询机构 染色体分析专业机构 简易有效安全可靠的早 期筛查方法 多功能的早期筛查方法 无抗拒的早期筛查方法 安全有效的确诊方法 分子遗传学知识的专业 普及 我国参与国际交流的遗传病 唐氏综合征 无脑儿 脊柱裂 脑积水 颚裂 全唇裂
