PPI静脉制剂的临床合理使用

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1、马葵芬2016年7月4日医嘱审核【病例】患者，男，诊断：上消化道出血，用药（临嘱）：注射用奥美拉唑（洛赛克）粉针剂40mg+0.9%氯化钠10ml iv。 2请大家审核！医嘱审核结果1.40mg为常规剂量，为维持PH6.0，应使用超大剂量(负荷80mg，iv；之后维持泵入，共持续72h)；2.本粉针剂仅适合静滴，应选用自带溶媒的剂型（水针）。 3注射用PI给药环节的错误情况1.给药途径不当2.溶媒选择不当3.配制后保存不当4.输注时间不当5.“串输”中未用空白液体冲洗输液管路 41、注射用奥美拉唑静推、静滴错误使用的后果？2、注射用奥美拉唑为什么有静推、静 53、其他注射用PI制剂有无类似情况

2、及其合理使用注射事项？滴两种品规？H+/K-ATP酶抑制剂（PIs）PIs抑酸作用强，特异性高，持续时间长久；胃酸分泌的最后步骤是胃壁细胞内质子泵驱动细胞内H+与小管内K+交换；PIs阻断了胃酸分泌的最后通道；与临床应用的抑制胃酸药物-H2受体拮抗剂相比较，PI作用位点不同，且夜间的抑酸作用好、起效快，抑酸作用强且时间长、服用方便，所以能抑制基础胃酸的分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌。 6胃酸分泌受胃壁细胞底膜表面的组胺(H2)、乙酰胆碱(M)和胃泌素(G)三条受体通路的共同调节，最后通过壁细胞膜上H+/K-ATP酶作用，释放H+和Cl-形成胃酸，PIs可以特异性阻断该环节，

3、发挥抑酸目前抗溃疡药物主要有：组胺（H2）受体拮抗剂、乙酰胆碱（M）受体拮抗剂、胃泌素G 质子泵抑制剂和前列腺素等。胃酸分泌及抑酸机制：必须具有3个结构部分：吡啶环、亚砜基和苯并咪唑环质子泵抑制剂PediatrDugs (2013) 5:913药剂学过程(崩解/释放)药动学过程（ADME）奥美拉唑药效的产生药效学过程(结合/抑酸)治疗学过程(修复/愈合)PPIs总体理化性质不稳定对光、热、湿敏感有效期（PPIs于40度和相对湿度75的环境中6个月后微粒外观发生很大变化）药剂学因素稳定性受环境pH影响在碱性环境中相对稳定在酸性环境中活化并迅速降解口服制剂的胃不溶性是关键只有吸收后到达分泌小管腔的

4、药物分子才能发挥抑酸作用所有口服PI均为肠溶包衣制剂奥美拉唑钠的稳定性pH值对其稳定性具有很大影响：溶液pH值低于7.0时奥美拉唑极不稳定；值在7.08.之间时,可出现颜色变化,但降解不明显；而溶液pH值在8.01.0之间奥美拉唑在4 h内是稳定的 14注射用奥美拉唑钠溶液的稳定性考察，中国医院药学杂志,205,(8):75-6对PH值的不稳定性奥美拉唑的水溶性差、不稳定对策：改变溶液pH、加入稳定剂；酸性溶液：水溶性好但极不稳定，数分钟降解；碱性溶液: 水溶性好，稳定性可适应临床应用；推注制剂(水针) &输注制剂(粉针) 161)静脉滴注剂型为保证稀释后稳定性，加入缓冲碱性成分较多(2)静脉

5、注射剂型的缓冲碱性成分添加量少注射用奥美拉唑的2个品规仅供静脉滴注型（俗称粉针剂）注射用奥美拉唑（洛赛克）仅供静脉推注型（俗称水针剂）1.辅料：NaOH、EDTA2配制方法：溶于10ml氯化钠注射液或葡萄糖注射液稀释3.溶液PH及稳定性：p10, 数小时;1.辅料：NaOH；自带溶媒：聚乙二醇，枸橼酸，注射用水2.配制方法：将10毫升专用溶媒注入冻干粉小瓶内3.溶液PH及稳定性：p9.0，尽早使用为避免与大量氯化钠注射液或葡萄糖注射液稀释时发生氧化变质而加入了EDTA 加入枸橼酸调节PH的目的是避免氢氧化钠过高的PH对血管的刺激误用的后果粉针如果用于静脉推注，由于稀释过少，PH有达到1，其强碱

6、性易引起局部的强烈刺激感，形成静脉炎；水针如果过度稀释改为静脉滴注，导致PH降低（pH近中性），且其不含EDTA，容易发生降解，在配制过程中可出现变色、浑浊，甚至沉淀。 18质子泵抑制剂研发进程通用名 商品名 开发公司 首次上市国家上市时间奥美拉唑 洛赛克 瑞典Astra Hsie瑞士 198兰索拉唑 达克普隆 日本Taked 法国 19泮托拉唑 泰美尼克 德国ByGuln 德国 4雷贝拉唑 波利特 日本Eisai 日本 197埃索美拉唑 耐信 美国Atr Zenca英国 20艾普拉唑 壹丽安 丽珠集团 中国 8静脉用PI制剂的药剂学差异静脉用PI制剂共同特点：pH值对其稳定性影响大20各PI

7、制剂生产厂家的辅料选择、量及制剂工艺差异，是决定其给药方法（给药方式、溶媒选择等）的主要因素静脉用PI制剂的具体用法药品名称用药方式 溶媒选择 给药方法奥美拉唑（洛赛克）1、静脉滴注2、静脉推注两种不可混用 1、临用前溶于10毫升NS或GS中2、临用前将毫升专用溶媒注入冻干粉小瓶内1、本品溶解后静脉滴注时间应在20-3分钟或更长。、本品溶解后必须2小时内使用，推注时间为.5-4分钟兰索拉唑（无进口注射剂）静脉滴注（静滴使用时应配有孔径为1.2m的过滤器）用10mlNS溶解（避免与其他液体和药物混合静滴）滴注时间30分钟 21泮托拉唑（潘妥洛克）静滴与静注均可（国产制剂仅静滴）、溶解至0l，5%

8、或10%GS2、加入mlN1、滴注用药：持续15分钟以上。2、注射用药：至少持续2分钟。埃索美拉唑（耐信）（国产注射剂2016.3上市）静滴与静注均可1、溶解至10l2、加入5lS、滴注用药：滴注时间应在30分钟以内。2、注射用药：静脉注射时间至少在3分钟以上。雷贝拉唑（无进口注射剂）静脉滴注 用10mlN溶解（避免与其他液体和药物混合静滴）静滴时间要求1530min内完成小结静脉用PI制剂的临床使用注意事项：1.静脉给药方式不同：使用前应区分具体药品的静脉给药方式，明确是供静脉滴注还是供静脉注射使用，两者稀释方法和给药方法均不同；2.溶媒选择：只有进口的奥美拉唑注射剂及泮托拉唑可使用5葡萄糖

9、稀释，其他PIs只能使用生理盐水稀释；3.稀释后保存时间：稀释后可室温保存，但应避光，同时应注意稀释后的保存时间，各制剂各不同，国产制剂需尽量现配现用；一般不能4 小时，如放置时间过长则会发生变色沉淀等现象；4.兰索拉唑需要用终端过滤器；5.所有PIs注射剂使用中要密切观察外观，一旦出现颜色明显变化应及时停用 2PI制剂合理使用的其他考虑因素 23造成药物之间疗效差异的原因药剂学过程(稳定性/崩解/释放)药动学过程(ADME）同一PI间差异不同PI间差异 24治疗学过程(修复/愈合)药效学过程(结合/抑酸) PI与H2RA间差异抑酸药与其他药物类型间差异质子泵抑制剂的药动学比较奥美拉唑 兰索拉

10、唑 泮托拉唑 雷贝拉唑 埃索美拉唑血浆半衰期(h) 0.5-1.0 1.5 1.0-1.9 1-2 1.2达峰时间(h) 0.5-3.5 1.7 1.1-3.1 2-5 1.6生物利用度(%) 单次49,连续70 85 77 52 单次64,连续90食物与生物 延迟吸收 延迟吸收 无影响 无影响 减小25利用度 总量无影响 总量无影响蛋白结合率(%) 95 97 98 94.8-97.5 97主要代谢途径(代谢比率) CYP2C19(R-87%,S-40%) CYP3A4(R-56.6%,S-81%) CYP2C19(N/A) 非酶(N/A) CYP3A4(57%)次要代谢途径(代谢比率) C

11、YP3A4(R12.5%,S57%) CYP2C19(R40.4%,S13%) CYP3A4(N/A) CYP3A4(N/A)CYP2C19(N/A) CYP2C19（40%）肾清除(%) 72-80 14-23 71-80 90 80妊娠期用药 C B B B B乳汁排泄 有 有 有 有 有质子泵抑制剂的药效学比较药品名称药物活化50%的时间(h) 给药5min酶活性抑制率(%） 结合靶点数胃pH升高1单位的时间(h) 抑制Hp的MIC(mg/L)奥美拉唑 0.35721.50.5-16兰索拉唑 . 613 .2-26泮托拉唑 1.2421.75雷贝拉唑 0. 8240.80.63-1曲守伟

12、,张福成,董晓莉.质子泵抑制剂的临床应用相关研究进展,临床药物治疗杂志.PIs控制24小时胃内pH的能力：埃索美拉唑雷贝拉唑兰索拉唑泮托拉唑奥美拉唑从药效学角度总体上，各种PI在最大抑酸强度上没有差别但抑酸效应的起效时间、维持时间有差异PIs的作用特点比较第一代：起效慢、个体差异大、易产生药物相互作用、抑酸不稳定、夜间酸突破胃排空延迟壁细胞肿胀和停后胃酸分泌反弹生物利用度低、半衰期短第二代：抑酸效果好，夜间酸突破短；起效速度快；可24小时维持较高抑酸水平；个体差异小；酶相关互作用少不良反应少28作用特点 抑酸效果 起效时间 24小时抑酸水平 个体差异 药物相互作用 不良反应第一代 +第二代 +

13、PI的给药频数对药效有影响吗？各种相关疾病的抑酸要求和推荐用法酸相关疾病 抑酸水平 抑酸时间 药物和用法消化性溃疡出血 pH620小时 超大剂量PIs根除Hp518小时 常规量Is每天2次 30胃食管反流疾病 pH4小时 常规量PIs每天次消化性溃疡 318小时 常规量Is每天1次或H2RA功能性消化不良 pH2小时 半量PIs或H2RA，其他抗酸药李瑜元.质子泵抑制剂研发新进展,中国处方药608108周后患者的治愈率%例：反流性食管炎愈合和胃内pH 4持续时间的关系小时胃内pH 4持续时间24681021461820024 Bel NJ, tal. Gut192;3:18-4.给药频度的影响如果一个单次剂量的PI已能达到所期望的胃内pH，则再增加剂量对胃内pH的升高更显著，而对维持时间的延长不及增加给药次数即：一定程度上增量的效果弱于增加给药频度20mg bid 40 mg qd静滴静推可能机制：分次用药增加了PI “捕获”活性质子泵的机率PPI的选择和使用流程疾病及严重因素患者生理病理因素消化性溃疡出血、消化功能不良选择抑酸or抗酸；剂型、剂量、给药频次PI品种选择、剂量PI药效学PI药动学妊娠，肝肾功能，不能吞咽 ，剂型合并用药：氯吡格雷，克拉霉素CYP2C9基因型制剂学因素 给药方法：溶媒选择、给药方式生产厂家，辅料，生产工艺PI稳定性感谢聆听，敬请批评指正！