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1、疾病预后研究的 设计与分析方法 杨 岫 岩 主要内容 预后分析的基本概念 疾病的临床过程与预后评定指标 几个率的概念 累积发病率 发病率密度 患病率 生存率 疾病预后研究的基本方法 选择恰当的研究策略 疾病预后因素分析的基本要素 队列研究的基本方法与相关强度计算 生存分析与多元回归分析在疾病预后研究的作用 预后分析 Prognostic Analysis 是对疾病发病后发展为各种不同结局的预测 是临床非常实用 对临床很有指导作用的临床研究 是临床医生最常用和最喜欢运用的临床研究之一 预后分析实际上 是一种特殊的因果关系的推导 病因学研究 无病 有病 预后研究 有病 死亡 或康 复等 治疗学研究
2、 有病 治疗 康 复 疾病的预后是指对疾病的转归作出事先的估计 疾病预后的研究至少包括两个方面 率 的估计 它包括了发病率 生存率 治愈率 复发率 死亡率等等 研究探讨影响预后的因素 它根据疾病不同亚型和一些临 床指标 判断疾病的预后 以及筛选影响预后的指标 疾病预后因素的分析 实际上也是一种因果关系的推导 即在某一 疾病中 寻找哪些因素会影响疾病的结局 医生接诊病人 作治疗决策时 需要根据疾病的诊断 和临床指标 判断其预后 以选择恰当的治疗方案 如狼疮性肾炎WHO病理分型为IV型者 肾脏预后比较差 提 示需要积极治疗 狼疮性肾炎肾功能不全者 超声影像学显示肾脏缩小者肾功 能恢复的几率甚微 提
3、示保守治疗为主 疾病预后因素的分析 实际上也是一种因果关系的推导 即在某 一疾病中 寻找哪些因素会影响疾病的结局 医生进行治疗决策时 还需要了解哪些因素会影响 疾病的预后 临床治疗可以设法消除这些因素 以 改善疾病的预后 如高血压会影响狼疮性肾炎的远期预后 提示在治疗狼 疮性肾炎时 如果合并有高血压 需要注意控制血压 疾病的临床过程与预后评定指标 与流行病学研究不同 临床研究的对象是病人 主要是研究疾 病的临床过程 clinical course 社会进化到了今日 几乎所有疾病都或早或迟会得到不同程度 的治疗 因此不同地区间时间生存率的比较 可以反映各地区间对该疾 病的诊疗水平的 不同时期的比
4、较 则反映对该疾病的诊治水 平是否提高 例如 四十年代以前 系统性红斑狼疮的5年生存率不足30 肾上腺皮质激素应用与临床以后 六 七十年代上升至60 以上 免疫抑制剂又使疗效有了提高 而今其5年生存率已超 过90 发病率 incidence 与患病率 prevalence 临床医生开始学习临床流行病学时 发病率与患病 率是容易混淆两个概念 虽然发病率和患病率是流行病学研究中常用指标 但在临床研究中也常常用到 发病率与患病率 患病率 是指在被观察的人群中 患某病的总人数 包括新发病者和已经诊断者 患病率主要用于横断 面的研究 例如 强直性脊柱炎的临床横断面研究发 现 强直性脊柱炎患者中髋关节损害
5、者占百分之几 患病率 中山大学医学院学生中近视眼的患病率 近视眼人数 总学生人数 发病率与患病率 发病率 指某一特定人群在某一特定时间内新发生该疾病 的病人数 发病率的计算常常运用在临床随访研究 在临 床研究中 复发率 病死率 病残率等的计算也多是用发 病率的计算方法 只是名字不一样而已 临床研究中 发病率常涉及到两个的计算指标 累积发病率 cumulative incidence 发病率密度 incidence density 累积发病率 累积死亡率 累积发生率 累积发病率是指在某一特定时间内 新发生该病的人数占所观 察总人数的比率 在临床研究中常常称为累积发生率 如狼疮性肾炎患者10年内
6、发生终末期肾病的累积发生率 累积发病率的计算 累积发病率 某一特定时间内新发病的人数 该段时间内被观察的总人数 5年近视眼累积发病率 5年内新发近视眼人数 入学时非近视眼人数 生存率 1 累积死亡率 上述公式简单的计算累积发病率 要求每个被观察者 都需要被随访相同的时间 这在流行病学研究中 有 可能做到 但临床研究中几乎是不可行的 因为临床研究的对象是病人 发病率在临床研究中多是某一事 件或并发症的发生率 这样研究样本不可能同时进入研究组 入组时间有先有后 有些随访在中途失访了 到了结束研究 资料总结分析时 各个病例随访的时间长短不一 为了解决这一问题 发病率的另一个评价指标运用 发病率密 度
7、 发病率密度是按人和单位时间计算新发病的人数 计算公式如下 发病率密度 某一特定时间内新发病的人数 该段时间内未发病的总人 时数 注意 分母必须是未发病的 发病者的时间只是从随访起点到发病时止 人 时的 时 可以是年或月 如1个病例随访2年 计为24人月或2人年 发病率密度的单位常常用 1000人月 1000人年 或 100人年 等 例如 假设 从1999年1月至2001年12月 随访100例关节炎病人口服非甾体 抗炎药 有6例出现上消化道出血 这100例中最长的随访了24 个月 最短的随访了2个月 加起来是1500人月 6例发病者的 时间只计算到发病日为止 那么这组口服非甾体抗炎药的关节炎患
8、者出现上消化道出血的 发病率密度为每1000人月4例 或者记录为4 1000人月 再例如 假设 中山医学院04级本科生近视眼的发病率 04级 400个无近视眼 05年检查10个近视眼 10 400人年 06年检查30个近视眼 30 390人年 07年检查20个近视眼 20 360人年 08年检查30个近视眼 30 340人年 09年检查30个近视眼 30 310人年 04级近视眼发病率 120 1800人年 63 8 1000人年 还例如 假设 中山医学院在校本科生近视眼的发病率 06年9月查无近视眼 06级400个 05级340个 04级 300个 03级260个 02级200个 共1500
9、人 07年9月检查50个近视眼 其中20个是02级的 这样本年度的近视眼发病率为50 1500人年 07级380个无近视眼入组 02级180个无近视眼的离校 这样研究组内无近视眼人数 1450 180 380 1650 08年检查60个近视眼 60 1650人年 08级 09级 患病率的高低取决于两个因素 发病率和病程 发病率高和病程长均可使患病率增高 所以 如果用患病率作为临床评价指标时 需要慎重 分析 例如 某病的防治水平提高了 发病率降低了 但由 于生存期延长了 二者相互抵消 使十年前的患病率 与十年后的患病率没有什么改变 时间生存率 survival rate 时间生存率是从观察起点
10、至一段时间后存活的病例数占总观 察病例数的百分比 例如 系统性红斑狼疮的5年生存率 10 年生存率等 生存率的计算在本章后面 生存分析 中详细介绍 实际上 1 累积发病率 就是时间生存率 生存分析的原理是通过发病率密度 推导累积发病率 有兴趣 者可以参考统计学教科书 疾病预后研究的基本方法 选择恰当的研究策略 疾病预后因素分析的基本要素 队列研究的基本方法与相关强度计算 生存分析与多元回归分析在疾病预后研究的作用 几种临床研究策略的区别 横断面研究 顾名思义横断面 即一次性获取所需的资料 这种资料不适宜作预后研究 病例 对照研究 由结局 病例 对照 推导病因 暴露率 也不适宜于作预后研究 队列
11、研究 由病因 暴露 非暴露 推导结局 发病率 预后研究主要的研究策略 病例 对照研究和队列研究的区别在于 l前者是由 果 至 因 l后者是由 因 至 果 选择恰当的研究策略 在临床流行病学的研究策略中 最常用于疾病预后研 究的是队列研究 cohort study 由于队列研究有一段足够长的随访时间 它可以 清晰地显示疾病的时间生存率 如系统性红斑狼疮的1年 5 年 10年生存率 狼疮性肾炎5年 10年肾脏存活率等 也可以较客观地确定研究因素对预后的影响 时间对于预后因素的研究是重要的 例如以死亡为研究结局 活1年后死亡与活10年后死亡 显然 是不一样的结局 如果不考虑时间的话 1年也是阳性结局
12、 10年也是阳性结局 就变成 一视同仁 了 队列研究考虑到了时间的因素 所以更适合于疾病预后的研究 另外队列研究可以采用多元回归的方法进行统计分析 从多个 研究因素中筛选出可以影响或预测疾病的转归和预后的因素 同时校正各因素之间相互混杂的影响 疾病预后研究不可能采用随机临床试验 因为影响预后的研究因素不可能按研究者的意愿进行随机分配 暴露因素存在与否是取决于自然 例如研究类风湿因子对类风 湿关节炎预后的影响 类风湿因子存在与否 及浓度高低是病 例入组时已存在的 研究者不可能将病人随机地分为阴性组和 阳性组 横断面研究策略难以胜任疾病预后研究 因为它是一次性获取全部研究资料 不能计算时间生存率
13、一 般来说也难以验证暴露因素与结局之间的关系 只有当暴露因素一旦出现 长久不变者 如血型 基因位点 某些微生物感染后出现的终身抗体等 而且是以患某一不可治 愈性疾病为结局的研究 方可以用横断面研究策略来推断暴露 因素与结局之间的关系 否则患病死亡者无法被纳入研究样本 患病已痊愈者也难以准 确归类 病例 对照研究也不能计算时间生存率 在推断研究因素与结局的关系时 不能顾及时间因素 因此 病例 对照研究在作疾病预后因素分析时 只能用在那 些时间不重要的研究 例如危重病的预后因素分析 我们关心的是 全或无 进入重 症监护室的病人 10天后死亡者的预后并不一定就是优于2天 后的死亡者 这种情况下大家关
14、心的是结局 而不是时间 这种情况下所进行的病例 对照研究 由于对照组也是在同一 大组病人中的阴性结局者 因此这种研究称为 范围内的病例 对照研究 nested case control study 疾病预后研究的基本方法 选择恰当的研究策略 疾病预后因素分析的基本要素 队列研究的基本方法与相关强度计算 生存分析与多元回归分析在疾病预后研究的作用 疾病预后因素分析的基本要素 运用队列研究进行疾病预后因素分析时 首先要确 定病人是否存在某因素 暴露与否 然后随访一 段时间 再确定病人是否出现阳性结局 因此 首先要确定研究因素和结局因素 并记录随 访的时间 这是队列研究的三大基本要素 随访时间 暴露
15、与否 结局 确定研究的结局 outcome 即随访的终点 endpoint 又称阳性结局 根据具体的研究 确定结局的定义 最客观的结局是死亡 其它的结局可包括致残 脏器功能衰竭 疾病的缓解等 只要研究的结局与研究的主题相呼应就可以 关键在于阳性结 局必须有一个明确和客观的定义 如果阳性结局的判断受主观 因素的影响 必须采用盲法 删失 censore 在结束研究时 尚未达到随访终点者 称为删失 不称为阴性结局 因为我们不知道结束研究后病人的进展结果 如何 要不是结束研究 再随访若干时间 可能就达到随访终 点 出现阳性结局了 人总是要死的 如果以死亡为阳性结局 一项足够长时间的随 访研究 100
16、地会出现阳性结局 删失代表不确定性结局 而不是阴性 失访病例 不能将失访简单地当作删失 队列研究难免会有失访病例 尤其是随访时间较长的研究 我们需要尽量减少失访 以减低研究的偏倚 如果失访的原因与结局无关 可以记录从随访起点到失访的时 间 并将失访归入删失病例 但是如果失访与结局有关 如因疗效欠佳而失访者 住院病人 因病重而放弃治疗者等等 不宜轻率地将其归入删失 否则会 导致偏倚 研究因素 也称暴露因素 是预后因素研究的主要内容 可影响疾病预后的因素很多 不同的疾病不尽相同 应结合专 业知识 尽可能将各种可能与预后有关的因素 均纳入研究因 素 这样预后因素的分析才不会遗漏 一般来说 与疾病关系密切的临床指标 往往比较受研究者的 重视 预后因素的研究须注意下列几个方面的因素 1 人口学和社会学因素 如性别 年龄 种族 职业 受教 育程度 经济状况 2 生活习惯与嗜好 如烟 酒 茶 饮食习惯等 3 疾病的亚型 症状 实验室检查和其它辅助检查结果 4 各种治疗措施 5 各种并发症等等 随访时间 预后研究需要随访时间 因为时间代表着预后 如果以死亡为研究结局 1年死亡者是阳性结局 10 年死亡
