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1、晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗,鳞状细胞癌(30%),多发生在细支气管内层扁平细胞好发于吸烟人群男性女性肿瘤生长缓慢,小细胞肺癌(15%),多发生于细支气管旁细胞大部分因吸烟引起侵袭性较强诊断后5年生存率仅6%,腺癌(40%),多发生在肺泡内层细胞好发于不吸烟 人群,大细胞肺癌(15%),可发生在肺任何部位生长播散均较迅速,EGFR-TKI的治疗其他靶向治疗,主要内容,酪氨酸激酶信号转导通路,EGFR:表皮生长因子受体1,表皮生长因子受体( HER)家族: 包括HER1 (erbB1, EGFR ) HER2 (erbB2, NEU) HER3 (erbB3) HER4 (erbB4) HER家
2、族在细胞生理过程中发挥重要的调节作用,EGFR基因位于Chr 7p112,包含28个外显子,其中,外显子1824编码受体酪氨酸激酶功能,概述,基因定位,肿瘤细胞的增殖 血管生成 肿瘤侵袭 转移及抑制细胞凋亡有关,EGFR酪氨酸激酶区突变,Nature Review. 2007, 7: 169,NSCLC中EGFR突变率,北美和西欧: 10%左右东亚: 30-50%,在亚洲 女性 非吸烟 腺癌患者中高达70-80%,2014 NCCN推荐: 吉非替尼 阿法替尼 厄洛替尼,靶向药物:,测序法荧光定量PCR,检测方法:,突变率:,EGFR突变类型与靶向药物敏感性,日本易瑞沙上市前后突变患者生存期的比
3、较,Takano T, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5589-5595.,Takano T, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5589-5595.,易瑞沙上市后突变患者的总生存延长至27个月,较上市前显著延长1倍,1. 一线治疗?,2. 二线治疗?,3. 化疗+ EGFR-TKI?维持治疗?,什么时候使用EGFR-TKI ,1. 一线治疗?,IPASS研究:易瑞沙对照卡铂/紫杉醇一线治疗泛亚洲腺癌不/少吸烟晚期NSCLC患者的III期研究,*不吸烟指100支烟;少吸烟指戒烟15年和吸烟10包年*最大6个周期;易瑞沙进展的患者给予卡铂/紫杉
4、醇治疗,Mok TS, et al. NEJM 2009; 361:947-957.,突变患者一线使用易瑞沙,显著降低进展风险达52%,Mok TS, et al. NEJM 2009;361:947-957.Mok T. Presented at ESMO 2008.,9.5 月,6.3 月,IPASS研究结果得到了其它临床研究的印证,Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009; Published online December 21, 2009 DOL:10.1016/
5、S1470-2045(09)70362-X.,两项研究均证实易瑞沙较化疗显著延长PFS,Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009; Published online December 21, 2009 DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.,NEJGSG002研究,WJTOG 3405研究,无进展生存概率,IPASS无进展生存分析,所有人群,M+人群,M-人群,突变未知人群,IPASS总生存最终生存分析,结论和关键点,治疗策略的改变,突变患者一
6、线治疗可以选择EGFR-TKI 吉非替尼一线治疗与化疗相比显著提高EGFR突变型NSCLC的PFS吉非替尼一线治疗与化疗相比不能提高EGFR突变型NSCLC的OS化疗组患者大量交叉至二线吉非替尼治疗严重影响OS数据,Rosell R et al.J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7503Oral,特罗凯 vs化疗用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC):EURTAC研究的中期分析结果,EURTAC; NCT00446225,Rosell R, et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7503.,
7、*顺铂75mg/m2 d1/多西他赛75mg/m2 d1; 顺铂75mg/m2 d1/吉西他滨1250mg/m2 d1,8;卡铂AUC6 d1/多西他赛75mg/m2 d1; 卡铂AUC5 d1/吉西他滨1000mg/m2 d1,8.,III期、随机、开放、阳性对照研究主要研究终点无进展生存 (PFS)中期分析计划在观察到88个事件后进行,次要研究终点客观反应率 (ORR)总生存 (OS)进展部位安全性血浆EGFR 突变分析生活质量 (QoL),既往未接受过化疗IIIB/IV期NSCLCEGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变 ECOG PS 02(n=174),R,分层因素突变类型
8、ECOG PS (0 vs 1 vs 2),特罗凯 150mg/day,疾病进展,含铂双药化疗q3w,4个周期*,疾病进展,EURTAC研究设计,无进展生存概率,特罗凯 (n=86)化疗 (n=87),HR=0.37 (0.250.54)Log-rank p0.0001,时间(月),03691215182124273033,Patients at risk特罗凯 866354322117974220 化疗 874920854310000,1.00.80.60.40.20,9.7,5.2,EURTAC研究ITT人群的PFS,Rosell R, et al. J Clin Oncol 2011;2
9、9 (suppl):abstract 7503.,EURTAC研究结论,EURTAC研究是第一个EGFR-TKI对比化疗一线用于高加索人群中EGFR突变型NSCLC的前瞻性研究研究结果证实特罗凯相比标准化疗有显著的PFS获益降低63%的进展风险(HR=0.37)OS数据尚不成熟;组间交叉水平高,Rosell R, et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7503.,周彩存 等.J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7520Poster discussion,OPTIMAL研究的疗效和生活质量(QoL)分析更
10、新(OPTIMAL:特罗凯 vs吉西他滨/卡铂一线治疗EGFR活化突变型晚期NSCL的III期随机开放研究),次要研究终点OSORR至疾病进展事件(TTP)反应持续时间健康相关QoL(HRQoL)探索性生物标志物分析,特罗凯 150mg/天,卡铂 (AUC5 d1) +吉西他滨(1000 mg/m2 d1,8)q3w,最多4个周期,未接受过化疗IIIB/IV期NSCLCEGFR活化型突变(外显子19缺失或外显子21的L858R突变) ECOG PS 02 (n=165),R,1:1,OPTIMAL; NCT00874419,分层因素突变类型组织学类型吸烟状态,Zhou C et al. J C
11、lin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7520.,OPTIMAL研究设计,一线晚期NSCLC治疗III期、随机、开放、阳性对照试验主要研究终点PFS,Zhou C et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7520.,无进展生存概率,1.00.80.60.40.20,051015202530,事件 (月),Patients at risk特罗凯 82705129820G/C722641000,HR=0.164 (95% CI: 0.1050.256)Log-rank p0.0001,特罗凯G/C,13.7,4.6,
12、OPTIMAL结果:PFS,OPTIMAL研究关键点,本研究是关于亚洲人群中EGFR活化突变型NSCLC的前瞻性III期研究PFS为13.7个月(HR=0.16), 进一步证明了EGFR-TKI与化疗相比在EGFR活化突变型NSCLC中的卓越疗效EGFR-TKI可能使患者QoL获得有临床意义的显著提高,可能性超过化疗六倍以上,1. 显著提高疗效,2. 显著延长PFS,3. 显著提高生活质量,突变患者一线使用EGFR-TKI ,1. 一线治疗?,2. 二线治疗?,3. 化疗+ EGFR-TKI?维持治疗?,什么时候使用EGFR-TKI ,1. 一线治疗?,易瑞沙对照多西他赛治疗复治的晚期NSCL
13、C患者:来自四项临床研究的荟萃分析,Comparison of Gefitinib and Docetaxel in patients with pretreated advanced NSCLC: Meta-Analysis from four clinical trials,参与荟萃分析的四项研究,*所有人群;*FISH+人群中,荟萃分析的主要结果:易瑞沙与多西他赛无进展生存期相似,荟萃分析的主要结果:易瑞沙与多西他赛总生存期相似,无突变的患者中易瑞沙二线疗效如何?,INTEREST生物标志物研究-在无EGFR敏感突变的患者中,易瑞沙和多西他赛的生存也无显著性差异,患者分蹭层未经化疗III
14、B vs IV期ECOG PS (0 or 1 vs 2)不吸烟/曾吸烟/吸烟地域,PDDuringChemo(n=424),多西他赛或培美曲塞*,特罗凯150mg/day,首要终点OS次要终点OS (EGFR IHC状态)PFS (所有患者和EGFR IHC状态)ORR, TTP, 安全性, PK/PD分子学状态,特罗凯二线临床试验:TITAN研究,PD = progressive disease; CT = chemotherapy; IHC = immunohistochemistry; PFS = progression-free survival; ORR = overall res
15、ponse rate; PK/PD = pharmacokinetics/pharmacodynamics; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; PS = performance status; *at investigators discretion; standard regimens,无PD,SATURN,留取肿瘤样本,四周期标准含铂一线治疗(n=2,590),1:1,开放,*At investigators discretion; standard regimens,TITAN研究:主要终点-OS,1.00.80.60.40.20,03691215182124273033363942454851,No at risk特罗凯203120765238292218151088543320化疗 2211448963402220149776432200,特罗凯 (n=203) 化疗(n=221),5.3,5.5,HR=0.96 (0.781.19)Log-rank p=0.7299,时间 (月),OS 概率,