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1、医学遗传学医学遗传学 单基因遗传病单基因遗传病 Single Gene Disorder Single Gene Disorder 1 1 如果疾病的发生由一对等位基因控制 即为单基 因遗传病 根据缺陷蛋白对机体所产生的影响不 同 通常把这类疾病分为 n分子病 molecular disease n先天性代谢缺陷 inborn errors of metabolism 第一节节 分子病 molecular disease 两度获获得诺贝诺贝 尔奖奖的Pauling 提出了 分子病 的概念 分子病是指基因突变 使蛋白质的分子结构或合成 的量异常直接引起机体功能 障碍的一类疾病 n一 血红蛋白病
2、Hemoglobin Hb Disease n血红蛋白分子合成异常引起的疾病 n包括 血红蛋白病 珠蛋白结构异常 珠蛋白生成障碍性贫血 地中海贫血 珠蛋白合成速率改变 n血红红蛋白分子的结结构及发发育变变化 血红红蛋白分子结结构 血红红蛋白分子结结构 正常人体血红红蛋白 发育胚胎血红蛋白分子组成 胚胎 Gower 2 2 Gower 2 2 Portland 2G 2 2A 2 胎儿 8周至出生 F 2 G 2 2 A 2 成人A 95 2 2 A2 3 2 2 珠蛋白基因及表达特点 正常血细细胞形状 异常血红红蛋白造成红细红细 胞形状改变变 异常血红红蛋白的产产生 珠蛋白基因突变 肽链 链
3、链 结构异常 n突变类型 n点突变 n错义突变 镰状细胞贫血 链N端 6Glu Val n无义突变 Hb Mckees Rorks变异型 链 145UAU UAA C端少了2个氨基酸 n终止密码子突变 Hb seal Rock变异型 链 UAA GAA 多31个氨基酸 n移码突变 n碱基缺失或插入 Hb Tak 链第147位终止密码子UAA前插入2个 碱基AC n密码子缺失和插入 n组成某个密码子的碱基同时缺失或插入一个或多个密码子 肽链 缺少或增加了部分氨基酸 结构和功能异常 n融合突变 nHb Lepore 变异型 基因 和 发生错误联合和不等交换 链N 端和 链的C端部分融合 链 n异常
4、血红蛋白的主要遗传效应 n血红蛋白稳定性改变 多肽链构象改变 血红素 所在位置的构象改变 n血红蛋白带氧能力降低 n常见的血红蛋白病 n镰状细胞贫血症 sickle cell anemia HbS n遗传学发与病机制 AR GTG GAG 6Glu 6Val n临床表现 镰变细胞引起血粘性增加 易使微细血管栓塞 造成散发性的组织局部缺氧 甚至坏死 产生肌 肉骨骼痛 腹痛等痛性危象 同时镰状细胞的变 形能力降低 通过狭窄的毛细血管时 不易变形 通过 挤压时易破裂 导致溶血性贫血 镰镰状红细红细 胞 镰镰状红细红细 胞 非洲镰红细镰红细 胞贫贫血发发病的分布 n镰红细镰红细 胞贫贫基因诊诊断 n血
5、红蛋白M病 Hemoglobin M Disease n遗传学 AD n发病机制 87His 92His 58His 63His 中 His Tyr导致部 分血红素的二价铁离子 Fe2 变成高价铁离子 Fe3 形成高铁血红蛋白 影响携氧能力 n临床表现 血红蛋白携氧的能力下降 组织缺氧 紫绀 n地中海贫血 珠蛋白生成障碍性贫血 n 地中海贫血 thalassemia n 地中海贫血 thalassemia n 地中海贫贫血 n遗传学 常染色体不完全显性 一条16号染色体上缺失一个 基因 地贫 缺 失两个 基因 0地贫 Hb Bart s胎儿水肿综合症 0 0 血红蛋白H病 0 标准型 轻型 地
6、中海贫血 0 A 或 静止型 地中海贫血 A nHb Bart s胎儿水肿综合症 0 0 4个 基因缺失 珠蛋白缺失 4 高氧亲 和力 组织严重缺氧 n血红红蛋白H病 0 高氧亲和力 组织缺氧 3个 缺失 4 H包涵体 溶血 贫血 血红红蛋白H病患者血象 n标标准型 轻轻型 地中海贫贫血 0 A或 n静止型 地中海贫贫血 A 地中海贫贫血患者输输血治疗疗 n 珠蛋白生成障碍性 Thalassemia n遗传学 AR 完全不能合成 链 0地贫 能部分合成 链 地贫 约为正常的5 30 n重型 地中海贫血 0 0 及 0 n轻型 地中海贫血 0 A及 A n中间型 地中海贫血 及 n重型 地中海贫
7、血 患者不能合成 链 链过剩而沉降到红细胞膜上 引起膜的性能改 变 发生严重的溶血反应 组织缺氧 促进红细胞生成素分泌 刺激骨髓增 生 骨质受损变得疏松 可出现鼻塌眼肿 上颔 前突 头大额隆等特殊的 地中海贫血面容 n中间型 地中海贫血 一般是 地中海贫血基因的纯合子 患者的基 因型通常为 高F 高F 或 病人的症状介于重型和轻型之间 故称为 中间型 n轻型 地中海贫血 发生于 0或 地中海贫血基因的杂合子 无 任何临床症状 n二 血浆蛋白病 plasma protein disease 血浆蛋白病是血浆蛋白遗传性缺陷所引起的一 组疾病 在血浆蛋白病中以血友病较常见 血 友病 hemophil
8、ia 是一类遗传性凝血功能障 碍的出血性疾病 n血友病A hemophilia 甲型血友病或第 因子缺 乏症 n遗传学与发病机制 XR F 缺乏所致凝血缺陷 F AHG 抗血友病球蛋白 F 凝血成分 F Ag 因子相关抗原 vWF von Willebrand因子 n临临床表型 重型 出生后即发病 自发性 肌肉 关节出 血 中间型 发病年龄较早 出血倾向较明显 轻型 发病年龄较晚 无自主性出血 关节 肌 肉出血较少 携带带血友病A致病基因的Victoria女王 血友病A患者皮下出血 n基因诊诊断 DNA印记杂交技术 PCR RFLP技术 变性梯度凝胶电泳 DGGE 法 RNA酶裂解法 PCR
9、SSCP 单链构象多态性 法 n血友病B Hemophilia B n发病机制 凝血因子 缺乏或其凝血功能降低所致 F 基因定位于Xq27 全长35kb 由8个外 显子和7个内含子组成 成熟的F 由415个氨 基酸构成 n遗传遗传 学 XR n临临床表现现 大片段基因缺失 血浆中F 抗原水平甚低或完 全没有 严重的血友病B 点突变 无义突变 重型血友病B 错义突变 不同程度的血友病 n基因诊诊断 RFLPs连锁分析法 Southern印迹杂交分析 大片段缺失 n血友病C Hemophilia C 血友病C是血浆第 凝血因子缺乏引起的凝血障碍疾病 遗传方式为常染色体隐性遗传 基因定位于15q11
10、 本病症状较血友病A和血友病B轻 nVon Willebrand Disease 血管性假血友病 AD或AR vWF因子缺乏所致 vWF基因定位于12p13 含52个外 显子 vWF由血管内皮细胞分泌 为 凝血因子的载 体 并可增强 因子的稳定性 vWF缺乏会降低 凝 血因子的活性 同时由于血小板中也含有vWF vWF 缺乏也影响血小板的凝血功能 因此本病患者有明显 的出血倾向 但症状较轻 n三 结构蛋白缺陷病 构成细胞的基本结构和骨架的蛋白遗传缺陷所致 n胶原蛋白病 inherited disorders of collagen n肌营养不良症 muscular dystrophy 等 n胶
11、原蛋白病 Inherited Disorders of Collagen n胶原 Collagen n不溶性纤维形蛋白质 n人体含量最丰富的蛋白质 n三条 链缠绕而成的螺旋结构 富含甘氨酸 脯氨酸 羟脯氨酸 n类型 10多种 n胶原基因定位 nPro 1 17q21 3 q22 nPro 2 7q21 q22 1 nPro 1 12q14 3 nPro 1 2q21 q32 3 nPro 1 Pro 2 13q34 nPro 2 2q31 q32 3 nPro 1 Pro 2 21q22 3 nPro 3 2q37 n成骨不全 osteogenesis imperfecta n遗传学 常染色体
12、显性遗传 型胶原异常所致 具有遗传异质性 成骨不全的遗传遗传 与临临床特征 类型 临床特征 遗传方式 分子变化遗传缺陷 型轻型 蓝巩膜 易骨折但 无骨畸型 ADI型胶原结构正常但 量减少50 突变致Pro 1 mRNA 合成量下降 型围生致死型 严重骨折畸 型 黑巩膜 生后一周内 死亡 AD 型胶原结构变异 特别是羟基端 编码甘氨酸的密码子突 变 包括 1或 2基因 型进行性畸变 进行性骨 畸变 蓝巩膜 听觉丧 失 AD 型胶原结构变异 特别是氨基端 同 型 型正常巩膜性畸变 轻度畸 形 矮小 听觉丧失 AD同 型 同 型 2基因外显子 跳跃突变 nEhlers Danlos综合征 n遗传学
13、遗传异质性 AD或AR n病变类变类 型及分子机制 型 编码 型胶原纤维的 1链胶原基因COL5 A1 COL5 A2突变 型 COL3 A1基因突变 型 赖氨酰羟化酶基因突变 a型 COL1 A1缺陷 b型 COL1 A2缺陷 c型 前胶原N 肽酶缺陷 Ehlers Danlos综综合症 Ehlers Danlos综综合症 Ehlers Danlos综综合症 n肌营养不良 Muscular Dystrophy nDuchenne 型肌营养不良症 DMD XR nBecker型肌营养不良症 BMD n遗传学 DMD基因定位于Xp21 2 全长约2300kb 含70个外显 子 编码400kd的多
14、肽链 dystrophin 5 端或中央区缺 失突变 dystrophin无法合成 DMD 或合成量降低 BMD n发发病机制 n基因诊诊断 n临临床表现现 见视频单基因疾病的遗传 肥大性进行性肌营养不良 DMD儿童夏令营营 n四 受体病 Receptor Disease n家族性高胆固醇血症 familiar hypercholesterolemia n遗传学 本病为常染色体显性遗传 LDL受体基因定位于19p13 1 p13 2 LDL基因突变包括碱基替换 插入 缺失等 其中 以碱基缺失较多见 n发病机制 无受体合成 合成后转运到细胞表面的过程缺陷 受体与LDL的结合缺陷 内运过程缺陷 在
15、被凹聚集过程缺陷 图中 LDL受体的细胞生物学功能及突变类型 ACAT 酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶 n 家族性高胆固醇血症脂肪沉淀于 关节节 眼睑睑等处处 n五 膜转转运蛋白病 n囊性纤维样变 cystic fibrosis CF n胱氨酸尿症 cystinuria AR n先天性葡萄糖 半乳糖吸收不良症 congenital glucose galactose malabsorption AR 等 n囊性纤维样变 CF nCF基因 7q31 全长250kb 27个外显子 26 个内含子 编码约170kd的膜整合蛋白 CF越 膜传导调节蛋白 CFTR nCFTR Cl 通道蛋白 两个重复区域
16、6个越膜区 1个核苷酸结合折 叠区 通过一个细胞质区域相连接 调节 域 regulatory domain n遗传遗传 学 微小缺失 插入 错义突变 无义突变 剪接突变 n发发病机制和临临床表现现 全身外分泌腺细胞分泌黏液不能及时清除 积滞在导管和腺泡中 阻塞和感染 n累及 呼吸道 消化道 汗腺 男性患者伴先天性双侧输精管缺如 囊性纤维样变纤维样变 n胱氨酸尿症 cystinuria n遗传学 型为常染色体隐性遗传 型和 型均为常染色 体不完全隐性遗传 n发病机制 膜转运蛋白缺陷 肾小管对氨基酸重吸收障碍 尿液中氨基酸含量升高 尿路结石 n临床表现 尿路结石引起尿路感染和绞痛等症状 n先天性葡萄糖 半乳糖吸收不良症 congenital glucose galactose malasorption n遗传学 AR n发病机制 小肠上皮细胞转运葡萄糖 半乳糖的膜载体蛋白异常 致 使葡萄糖和半乳糖吸收障碍 患者肠道内渗透压改变而使 肠液增加 患者出现水样腹泻 n临床表现 婴儿喂食含葡萄糖和半乳糖的食物后随着腹泻加重继而 出现脱水 营养不良等症状 The End
