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1、华中科技大学药学院2011级硕士研究生药物合成作业题一、 名词解释（20分）题例：Wittig重排答：在强碱（RLi、NaNH2等）的作用下，醚类化合物分子内一个烃基发生迁移，生成醇的反应称为Wittig重排。反应方程为：1、 Diels-Alder反应 共轭二烯烃与含碳碳双键和叁键的化合物发生1,4-加成反应，生成环状化合物2、 Knorr合成法 -氨基酮与含有活泼亚甲基的酮作用制得吡咯衍生物的反应称为Knorr合成法3、 还原氨化反应在还原剂存在下，醛或酮与胺反应得到相应的伯、仲或叔胺的方法称为还原胺化。4、 氯甲基化反应 在ZnCl2催化下，芳香化合物与甲醛（多聚甲醛、二甲氧基甲烷、氯甲
2、基甲醚等）、HCl（HBr，HI）反应生成相应的卤代芳香甲基衍生物的反应。5、 Gabriel 胺合成反应是使用酞醯亚胺钾（琥珀醯亚胺，邻二苯甲醯亚胺）将卤代烷转换成一级胺的反应。6、 Mannich反应 含有a-活泼氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一个a-活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应。7、 Nef反应 是通过脂肪族硝基化合物生成的碳负离子与不饱和酮的1,4-加成反应，得到相应的硝基化合物，后者在酸性条件下水解脱去硝基生成羰基的反应，也可以用Lewis酸如TiCl3催化硝基的水解。8、 Claisen反应 羧酸酯在碱性催化剂作用下与含-活泼亚甲基的羰基化合物缩合
3、生成-羰基化合物的反应。9、Von braun反应 单取代酰胺与五氯化磷作用，生成相应的腈和卤代烃，称为Von braun酰胺降解反应10、Wittig反应 在强碱（RLi、NaNH2等）的作用下，醚类化合物分子内一个烃基发生迁移，生成醇的反应称为Wittig重排。反应方程为：二、填空（10分）1、（3.5分）在碱性催化剂的作用下，活性亚甲基化合物与,-不饱和羰基化合物缩合得到-羰烷基类化合物的反应称为 麦克尔加成 反应，其中前者称为 Michael供电子体 ， 包括 包括丙二酸酯类、氰乙酸酯类、-酮酸酯类、乙酰丙酮类、硝基烷类、砜类等活性亚甲基化合物 等；后者称为 Michael电子受体 ，
4、主要包括 包括,-稀醛类、,-烯酮类、,-炔酮类、,-烯腈类、,-烯酯类、杂环,-烯烃类、,-不饱和硝基化合物及对醌类 等。2、（1.5分）合成含有环己烷结构的药物时，主要采用 还原 ， 成环 及 等方法3、（2.5分）作为Oppenauer反应的逆反应， Meerwein-Ponndorf 反应是在 和 异丙醇 和异丙醇铝 的存在下将 醛、酮 还原为醇 。4、（1分）Trost 提出，绿色化学 主张在通过化学转换获取新物质的过程中充分利用每个原子，具有“原子经济性” 。5、（1.5分）反应的选择性（Selectivity）指的是 一个反应有可能在底物的不同部位和方向进行，从而形成不同产物时的
5、选择程度。 。从反应底物和产物两方面考虑，包括化学选择性、 区域选择性 和 立体选择性 等三种选择性：二、 简要说明题（20分）1、 说明付氏烷基化反应的影响因素及注意事项答：内因：1、芳香化合物的结构 付氏烃化反应为亲电取代反应，芳香环上电子密度的增加有利于反应的进行，给电子基的存在，有利于反应的进行，吸电子基团的存在使付氏烃化反应难以进行。烃基本身具有给电子作用，烃基的引入有利于继续烃化而得到多烃基衍生物。2、烃化剂的活性，碳正离子形成与稳定性外因：1、催化剂2、反应介质条件(溶剂、温度等)注意事项：由于在进行付氏反应的条件下有可能发生碳正离子的重排，从而产生烃基异构化产物（Gustavs
6、on重排），催化剂的种类、活性，用量等均影响重排：催化剂活性大，用量多时，产物异构化程度增加。2、 说明格氏反应的应用范围、具体操作及注意事项答： 与卤代烃反应 与羰基化合物反应 与环氧化合物反应格氏试剂的制备以与0.1mol羰基化合物反应为例，选择250ml三颈瓶为反应容器配以机械搅拌、恒压滴液漏斗和带有CaCl2干燥管的回流冷凝管。将镁屑（0.12mol）、无水乙醚20ml加入反应器，搅拌下滴加5ml 25%的卤代烃-乙醚溶液（含0.12mol卤代烃），若反应液呈混浊并且温度上升，表明反应已开始，否则可稍微加热或者加入12粒碘引发反应，当碘的颜色消失，且溶液变混浊，最好乙醚有回流（表明反应
7、开始）时，将余下的卤代烃溶液滴入到反应瓶中，控制滴加速度使反应液维持平稳沸腾，滴加完毕后，加热升温回流反应0.5h，即得格氏试剂的乙醚溶液。搅拌下将上述格氏试剂的乙醚溶液滴加到含0.1mol羰基化合物和等体积乙醚组成的溶液中，滴加速度仍以维持反应液稳定沸腾为宜，滴加完毕后加热回流搅拌反应1h。反应混合物冰浴冷却，搅拌下滴加到冰浴冷却的50ml 20%的硫酸溶液中分解产物，分解完毕后分出乙醚层，水层用乙醚提取三次，合并醚层，依次用20ml饱和亚硫酸氢钠水溶液、20ml 5%Na2CO3水溶液洗涤，再用水洗涤数次，有机层用无水MgCl2干燥、蒸除溶剂、余物分馏或重结晶即得产物。注意事项：格氏反应所
8、用的试剂、溶剂和仪器都必须干燥！3、 简要说明药物合成路线的判断标准答：1、路线是否简化；2、产率是否足够高；3、路线是否可行；4、后处理是否简单；5、使用试剂是否安全低毒；6、是否适合工业化生产4、 简要说明导向基的作用和导向基应用的注意事项答：导向基的作用可以是活化，也可以是钝化或者将特定部位封闭起来，但总的目的是将一个基团引进到特定的位置上。向基不属于目标分子所必须的，导向基的引入只是为了一个特定的目的去“借”，用完后应该“还”。应该易“借”易“还”。不能将借的东西不还，要有借有还。三、写出下列药物的合成方法（50分）1、抗心律不齐的劳卡尼（lorcainide）的合成，2、用于水肿及高血压治疗的氢氯噻嗪 3、拉贝洛尔（labetolol）4、非甾体抗炎药噁丙嗪（oxaprozin）5、硝苯地平Nifedipine）注意：1、 结业考试包括平时分数（16%）、本试题（34%）和一篇综述（50%）。2、 试卷和综述做完后，上传到 或者 ，不需要纸质版的。3、 上交时间最迟5月20号。
