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1、神经神经 内分泌内分泌 免疫调节网络免疫调节网络 1 基本要求基本要求 1 掌握神经内分泌系统与免疫系统之间相 互作用的概念和意义 2 了解神经系统与免疫系统之间相互作用 的机制 2 内内 容容 纲纲 要要 一 引一 引 言言 二 神经内分泌免疫系统的特性和共性二 神经内分泌免疫系统的特性和共性 三 神经系统和内分泌系统间的相互作用三 神经系统和内分泌系统间的相互作用 四 内分泌系统对免疫系统的调节四 内分泌系统对免疫系统的调节 五 神经系统对免疫系统的调控五 神经系统对免疫系统的调控 六 免疫系统对神经内分泌系统的调控六 免疫系统对神经内分泌系统的调控 七 神经内分泌免疫调节环路七 神经内分
2、泌免疫调节环路 八 神经 内分泌与免疫系统间相互调节的结构八 神经 内分泌与免疫系统间相互调节的结构 基础及作用机制基础及作用机制 3 长期以来 一直都认为机体的免疫系统和神经 内分泌系 统是自主行使功能的独立系统 现在 人们越来越清楚地 认识到 免疫系统除了帮助机体抵御外来病理异物的侵袭 之外 还可帮助宿主减轻各种伤害 它与神经和内分泌系 统一道 对生物适应外界环境 稳定内环境和维持机体的 完整统一 发挥着十分重要的生理作用 目前 已有确凿的证据表明 免疫系统与神经和内分泌系 统的联系十分紧密 三个系统之间相互影响 共同组成神 经内分泌免疫网络 神经内分泌免疫网络概念的建立 经历了漫长的发展
3、过 程 一 引一 引 言言 4 人类有关神经系统和或内分泌系统影响机体免 疫功能的感性认识由来已久 古罗马医生盖伦 Galen 129 199 根据希腊医 生希波克拉底 Hippocrates 的 体液说 提出了 四种气质类型 即多血质 充满活力和动力 胆 汁质 容易激怒 抑郁质 通常表现为忧郁和悲 哀 黏液质 人迟缓或者懒惰 Galen曾注意到 忧郁的妇女较乐观的女生易罹 患癌症 1 1 情绪与疾病关系情绪与疾病关系 5 人有七情 属于精神活动范畴 包括喜 怒 思 忧 悲 恐 惊等情志情绪的变化 强烈的情绪波动 或长期消极情绪能引起过度的或长期的精神紧张 使 人的健康受到影响 并可引发一些疾
4、病 喜伤心 怒伤肝 忧 悲 伤肺 恐 惊 伤肾 思伤脾 人类疾病有2 3 与心理刺激 生活境遇有关 其中心身疾 病占1 3 6 1919年 Ishigami T对慢性结核病人进行流 行病学调查 免疫学检测结果证实情感挫折 可明显削弱机体对结核杆菌的吞噬能力 并 提出情绪性应激可导致免疫抑制的观点 他的发现为情绪可以影响机体免疫功能的观 点提供了直接的实验证据 7 俄国学者在1920年就已经开始了免疫应答 经典条件作用的研究 俄国动物学家S l Metalnikov等于1924年证明 经典式条件 反射可改变免疫反应 说明免疫系统亦接 受神经系统高级中枢的有力影响 上个世纪70年代初 Robert
5、 Ader根据巴 浦洛夫经典条件反射设计了老鼠味觉厌恶 条件反射 实验根据实验结果 提出了 经 典条件作用可以改变免疫应答 的假设 他们的发现得到反复证实 从而开启了一 个新的研究领域的大门 心理神经免疫 学 Psychoneuriommunology 2 2 行为对免疫功能的影响行为对免疫功能的影响 8 西方医学的许多早期观察均说 明应激性刺激可导致疾病或促 进发病 1936年 Selye发现 应激 stress 是由肾上腺皮质激素 分泌过多所致 由此证明了内 分泌系统对免疫系统的影响 嗣后 不断有报道描述神经精 神因素及内分泌因素对免疫功 能 免疫性疾病和肿瘤的影响 3 3 应激对免疫系统
6、功能的影响应激对免疫系统功能的影响 9 英国的C Murry Parkes博士和他的同事们 于1969 年公布了他们关于鳏夫寿命的研究 他们发现鳏夫的 死亡率高得惊人 常常在女方去世后6个月内相继 去世 他们认为这是心理应激损害了人的防御系统所 造成的 澳大利亚的研究者Roger Baitrop及同事对26名男女 丧偶者进行过一项简单的血液实验 他们分别在两周 和六周之后抽取了两个血样 从血样中发现 两周后 免疫能力没有下降 但是6周以后免疫细胞的反应性 下降了 该组织研究人员第一次宣称 严重的心理 应激会使免疫功能的异常达到明显的水平 一般的应激也会危害人的免疫系统 Steven E Lov
7、cke所做的实验发现 那些应付能力差的大学生 poor copers 对大学生活向他们提出的一般要 求都感到压力很大 这些人的杀伤细胞活动较低 10 11 12 在 20世纪 20年代末期 Scherrer发现硬骨鱼的下丘脑 具有内分泌细胞的特征 随后对多种动物的研究也得到 了相似的结果 50年代 Harris和Green基于神经解剖 神经生理学的 研究成果 提出了 下丘脑可能分泌某些激素样物质 参 与并调控垂体激素的合成与分泌功能 的假设 70 80年代 直到相继从下丘脑组织中分离 纯化出了 促甲状腺激素释放激素 TRH 促性腺激素释放激素 GnRH 生长激素释放激素 GHRH 生长抑素 S
8、S 和 促肾上腺皮质激素释放激素 CRH 等肽类激素证实了上 述的假设 由此认识到了神经 内分泌两个系统 在功 能上实质上是一个相互依存的整体 4 4 应激和神经内分泌系统的关系应激和神经内分泌系统的关系 13 临床上很早就已经发现了内分泌系统中的肾上腺皮质所分 泌的糖皮质激素对治疗大多数自身免疫病有效 说明糖皮 质激素和性激素与免疫系统存在着直接或间接的联系 五十年代以后 由于中枢毁损方法在神经生理学研究中的 应用 发现某些中枢神经核团或区域参与对机体免疫功能 的调节 如可改变外周血中单核细胞吞噬能力及循环血中 抗体深度等 1972年苏联学者Korneva等发现机体接受抗原刺激后 脑 内某些
9、区域神经元放电发生改变 瑞士学者Besedovsky 等实验也得到类似结果 这些结果表明 看似独立存在的神经 内分泌和免疫三大 系统 实际上是一个有着广泛的内在联系的有机整体 它 们组成神经 内分泌 免疫网络 共同调节机体内环境的平衡 与稳定 其中某一环节的疾病 必然会影响到另外两个环 节功能的正常发挥 14 但直至上世纪七十年代 神经 免疫内分泌系统相关的 工作总体处于低潮 一方面免疫学家关注的是免疫系统的内部调节和机制 且许多免疫现象和过程可在离体条件下重现 故主观上 忽视了神经和内分泌系统在免疫学中的作用和地位 另一方面 神经生理学家和神经生物家们也仅关注神经 元的结构和功能及突触传递等
10、课题而无暇它顾 在客观上也受技术条件及各学科发展深度的限制 15 1979年Wybrain证明了人T淋巴细胞上存在阿片肽受 体 阿片肽可以通过特异性受体调节淋巴细胞的功能 这直接证明了神经系统与免疫系统存在功能联系 5 5 神经免疫内分泌网络概念的形成和确立神经免疫内分泌网络概念的形成和确立 16 进入八十年代后 由于技术方法的进步和新的学说和 理论的问世 神经 内分泌和免疫系统间的关系探讨 进入一 新的阶段 神经免疫内分泌学渐趋成形 这主 要基于下述事实 1 众多的神经递质 神经肽及激素于在体和离体条件 下可影响免疫细胞及免疫应答的各环节 2 免疫细胞上及胞内有多神经递质 神经肽或激素的 受
11、体的表达 3 免疫细胞可合成某引起神经肽或激素 4 神经细胞及内分泌细胞均可合成及分泌免疫分子 如细胞因子等 且细胞因子对内分泌影响亦极为广 泛 5 神经内分泌及免疫系统间存在双向往返的反馈联系 6 许多临床疾病的发生和发展与神经免疫和内分泌系 统间的交互作用密切相关 17 围绕神经免疫内分泌系统间交互影响 还有众多名词术 语从不同的角度加以反映 如 神经免疫学 neuroimmunology 心理神经免疫学 psychoneuroimmunology 行为免疫学 behavioral immunology 免疫精神病学 immunopsychiatry 神经免疫发生 neuroimmunog
12、ene sis 神经免疫调节 neuroimmunomodulation 等 Blalock提出的 神经免疫内分泌学 因精神心理活动是 神经系统的高级主功能 精神疾患的发生有深刻的神经 内分泌基础 且以上各术语的共同基础是神经免疫内分 泌系统间的交互作用 即为 神经免疫内分泌网络 neuroimmunoendocrine network NET 18 神经系统通过其广泛的外周神经突触及其分泌的神经信 息物质共同调控着免疫系统的功能 而免疫系统通过免 疫细胞产生的多种细胞因子和激素样物质 免疫信息物 质 反馈作用于神经内分泌系统 神经内分泌系统和免 疫系统的细胞表面都有相关受体接受对方传来的各种
13、信 息 这种双向的复杂作用使两个系统内或系统之间得以 相互交通和调节 共同维持着机体的稳态 此概念的提出是当代生命科学研究的重大进展 神经神经 内分泌内分泌 免疫调节网络的概念免疫调节网络的概念 19 20 二 神经内分泌免疫系统的特性和共性二 神经内分泌免疫系统的特性和共性 神经 免疫及内分泌三大系统广泛分布于体内 共同调节 机体其余各系统的活动 参与机体防御及生长和发育调控 1 三大系统与种系发生和个体发育 以种系发生的观点而言 神经元最先在二胚层动物水螅的 胚层间出现 表明三大系统的种系进化可能是不同步的 自个体发生的角度而论 神经系统的个体形成似晚于免疫 和内分泌系统 三者之间在组织胚
14、胎发生学上的相互依存 相互影响 如 部分胚胎早期鸡胚大脑切除或脑垂体切除后的胚胎 胸腺 上皮细胞内的分泌颗粒数量增加 同时 胸腺体积变小 其内的淋巴细胞耗竭 反之 胚胎期切除胸腺 也对日后 脑垂体的功能产生重要的影响 尤其是影响垂体中催乳素 和生长激素分泌细胞的功能 21 2 2 三大系统的分布 作用途径和范围 三大系统的分布 作用途径和范围 1 三大系统在体内均系广泛分布 但神经系统有以突触 为中介的结构连续性 并可借其分支支配各种组织和器 官 包括内分泌组织和细胞 免疫组织亦如此 甚至小 肠壁集合淋巴小结也发现有神经末梢分布 所以 广义 上讲 内分泌和免疫系统可视为反射弧的传出环节 2 神
15、经系统的信息传递主要由神经纤维上的动作电位及 突触来实现 而内分泌及免疫系统的信息传递 多是由体 液运输完成的 后者还依赖于免疫细胞的循环而行使其 细胞和体液免疫功能 又称为 流动的脑 3 从内外环境条件变动构成的刺激性质分析 理化 生 物及心理因素均可以直接或间接的方式影响此三大系统 的功能状态 但它们的适宜刺激却明显不同 如角膜刺 激仅能直接作用于神经系统 22 3 三大系统的某些共性 在信息分子和细胞表面标志 信息储存和记忆 周期性变 化 正负反馈调节性机制以及与性别和衰老的关系等方面 都有不同的程度的相似之处 1 信息分子和细胞表面标志 可共享信息分子及其受体 大多神经肽 激素及免疫因
16、子可分别在神经 免疫及内 分泌组织内合成或释放 神经 免疫和内分泌细胞的标志 分子也呈重叠分布 2 信息储存和记忆 神经系统借助感官可存储和记忆外 界信息 免疫系统则在抗原识别等方面表现出记忆功能 3 周期性变化 神经和内分泌系统的活动都具有周期性 变化 在免疫系统 在人类 T细胞 B细胞等均具有周 其性波动 即昼降夜升 并与血浆中皮质醇水平呈反变趋 势 这些周期性现象似起源于机体神经内分泌节律活动 尤其是下丘脑 垂体 肾上腺皮质轴系以性腺和松果腺的功 能活动 23 4 正负反馈调节性机制 神经 免疫和内分泌系统各 自内部均存在正负反馈性调节机制 由此各系统的功能 活动更趋协调 准确而精细 在病理条件下 某些反馈 机制可引起机体较严重的损伤 如超敏反应等 5 与性别和衰老的关系 性别差异主要是遗传因素和 内分泌系统中的性腺轴系造成的 而对神经系统和免疫 系统产生明显的影响 人及各种实验动物的免疫机能均 有明显的性别差异 包括体液免疫和细胞免疫的诸方面 如血浆中Ig水平 细胞免疫的各种参数 对自身免疫 性疾病 感染性疾病及肿瘤发生的易感性等 24 25 u 下丘脑中至少分泌9种肽类激素
