3.药物制剂的稳定性

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1、第十二章 药物制剂的稳定性 第一节 概 述 药物与药物制剂的稳定性 是指在一定期限内（即有效期），药品或制剂保持与生产时相同的质量和特性。 药物制剂的基本要求应该是 安全、有效、稳定 。 一个新的产品 ， 从原料合成 、 剂型设计到制剂研制 ， 稳定性研究是其中最基本的内容 。 我国已经规定 ， 新药申请必须呈报有关稳定性资料 。 新药申报资料 14-药品稳定性研究的试验资料及文献资料 研究药物制剂稳定性的任务 药物制剂稳定性一般包括 化学、物理和生物学 三个方面。 化学稳定性 是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量 (或效价）、色泽产生变化。 物理稳定性 指制剂的物理性能改变，如

2、混悬剂 中药物颗粒结块、结晶生长， 乳剂 的分层、破裂，胶体制剂的老化， 片剂 崩解度、溶出速度的改变等。 生物学稳定性 一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。 研究药物制剂稳定性的目的 ， 就是探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施 ， 同时研究药物制剂稳定性的试验方法 ，为药品的 生产 、 包装 、 贮存 、 运输条件和有效期 的确定提供科学依据 。 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 一、反应级数 反应速度（率） ：单位时间内药物浓度的变化。 反应级数： 用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系 。 反应级数有 零级 、 一级 、 伪一级及二级反应 ；此外还有分

3、数级反应 。 在药物制剂的各类降解反应中 ， 大多数药物及其制剂可按零级 、 一级 、 伪一级反应处理 。 反应速度方程及特征 如果 反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应 ,称为 二级反应 。 若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为 伪一级反应 。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。 第三节 制剂中药物 化学稳定性 化学降解途径 药物由于化学结构的不同，其降解反应也不一样，水解和氧化 是药物降解二个主要途径。其他如 异构化、聚合、脱羧 等反应，在某些药物中也有发生。有时一种药物还可能同时产

4、生两种或两种以上的反应。 一、水解（ hydrolysis) 水解是药物降解的主要途径 ， 属于这类降解的药物主要有酯类 （ 包括内酯 ） 、 酰胺类 （ 包括内酰胺 ） 等 。 （ 一 ） 酯类药物的水解 RCOOR +H2O RCOOH+ ROH 在 H+或 OH-催化下更易水解 ， 如 盐酸普鲁卡因 ， 硫酸阿托品 等 。 水解后溶液 pH下降 。 有些药物灭菌后 pH下降 （ 水解 ） 内酯在碱性条件下易水解开环 。 盐酸普鲁卡因 毛果芸香碱 一 、 水解 （ hydrolysis) （ 二 ） 酰胺类药物的水解 RCONHR +H2O RCOOH+ RNH2 如氯霉素 、 青霉素 、

5、 头孢菌素类和巴比妥类 。 （ 三 ） 其它药物的水解 青霉素 氯霉素 二、氧化 (oxidation) 氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧化。在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化，即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。 （ 一 ） 酚类药物 : 如吗啡 、 肾上腺素 、 水杨酸钠等 （ 二 ） 烯醇类药物：如 Vc （ 三 ） 其它类药物：磺胺吡啶钠 、 氨基比林等 。 氧化过程比较复杂、常伴随有色物质生成，如颜色变深等。金属离子是氧化反应的强催化剂，制备时应避免。 光线、 pH等也是影响药物氧化的主要因素。 肾上腺素 维生素 C 二、氧化 (oxidation)

6、三 、光降解（ photodegradation） 是指药物受光线（辐射）作用使分子活化而产生分解的反应。光能激发氧化反应，加速药物的水解。 硝 普 钠 避 光至少可贮存 1年 ，灯光 下半衰期仅为 4h 三、其它反应 （ 一 ） 异构化： 光学异构化 （ 外消旋和差向异构化 ）和 几何异构化 左旋肾上腺素 外消旋化 （ 生物活性降低 50%） 维生素 A（ 全反式 ） 2， 6顺式异构化 （ 活性低 ） （ 二 ） 聚合 :两个或多个分子结合在一起形成复杂分子的过程 。 二聚物或高聚物 氨苄西林 二聚物 高聚物 （ 诱发过敏 ） （ 三 ） 脱羧： 失去羧基而放出二氧化碳的反应 。 （ 四

7、） 脱水： 葡萄糖 5-羟基糠醛 （ 五 ） 与其他药物或辅料相互作用 pH4 第四节 影响药物制剂降解的因素 及稳定化方法 影响药物制剂分解的因素很多 ， 从 处方因素 与 外界因素 两个方面来讨论 。 一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法 制备任何一种制剂，首先要进行处方设计，因 处方的组成对制剂稳定性影响很大。 处方因素包括： pH、 广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素 ， 均可影响易于水解药物的稳定性。 （ 一 ） pH的影响 许多酯类 、 酰胺类药物常受 H+或 OH-催化 水解 、 这种催化作用也叫 专属酸碱催化 (specific acid-bas

8、e catalysis)或 特殊酸碱催化 ， 此类药物的水解速度 ， 主要由 pH决定 。 pH对 速度常数 k的 影响可用下式表示 ： k = k0 + kH+ H+ + kOH- OH- 式中 ， k0 参与反应的水分子的催化速度常数；kH+， kOH- H+和 OH-离子的催化速度常数 。 在 pH很低时 ， 主要是酸催化 ， 则上式可表示为： lgk = lgkH+ pH （ 一 ） pH的影响 许多酯类 、 酰胺类药物常受 H+或 OH-催化水解 、 这种催化作用也叫 专属酸碱催化 (specific acid-base catalysis)或特殊酸碱催化 ， 此类药物的水解速度 ，

9、 主要由 pH决定 。 pH对速度常数 K的影响可用下式表示 ： k = k0 + kH+ H+ + kOH- OH- 式中 ， k0 参与反应的水分子的催化速度常数；kH+， kOH- H+和 OH-离子的催化速度常数 。 在 pH很低时 ， 主要是酸催化 ， 则上式可表示为： lgk = lgkH+ pH （ 一 ） pH的影响 许多酯类 、 酰胺类药物常受 H+或 OH-催化水解 、 这种催化作用也叫 专属酸碱催化 (specific acid-base catalysis)或特殊酸碱催化 ， 此类药物的水解速度 ， 主要由 pH决定 。 pH对速度常数 K的影响可用下式表示 ： k =

10、 k0 + kH+ H+ + kOH- OH- 式中 ， k0 参与反应的水分子的催化速度常数；kH+， kOH- H+和 OH-离子的催化速度常数 。 在 pH较高时 ， 主要是碱催化 ， 则上式可表示为： l lgk = lgkOH- + lgKw + pH Kw=H+OH- lgk pH-速度图 。 斜率 =-1 斜率 =1 pHm 最稳定 pH值 某些药物的 pH-速度图呈 S型，如乙酰水杨酸水解 pH-速度图，盐酸普鲁卡因 pH速度图有一部分呈 S型。这是因为 pH不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游离碱型）存在。 37C普鲁卡因 pH-速度图 盐酸普鲁卡因 pH与 t0.9的关

11、系（ 20C） pH值 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 t0.9/d 2800 900 280 90 28 确定最稳定的 pH是溶液型制剂处方研究首先要解决的问题。 pHm可以通过下式计算 pHm = pKw lg +-HOHkk1212可通过实验求的。 pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。 （ 二 ） 广义酸碱催化的影响 按照 Bronsted-Lowry酸碱理论， 给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱 。有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫广义的酸碱催化 (General acid-base catalysis)或一般酸碱催化。 许多药物处方中

12、，往往需要加入 缓冲剂 。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。 如醋酸盐能催化氯霉素水解 。 如果 pH恒定情况下，分解速度随缓冲剂浓度增加而加快，推断存在广义酸碱催化。处方设计时，选择没有催化作用的缓冲剂或降低缓冲剂浓度。 （ 三 ） 溶剂的影响 对于水解的药物，有时 采用 非水溶剂 如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定 。含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。以下方程可以说明非水溶剂介电常数的对易水解药物的稳定性的影响。 lgk = lgk BAZKZ1/ lgk 溶剂的 介电常数 对稳定性影响， 适用于离子与带电荷药物之间的反应 药物与攻击离子 电荷相

13、同 （ 四 ） 离子强度的影响 在制剂处方中 ， 往往加入电解质调节等渗 ， 或加入盐 （ 如一些抗氧剂 ） 防止氧化 ， 加入缓冲剂调节 pH。 因而存在离子强度对降解速度的影响 ， 这种影响可用下式说明： lgk = lgko + 1.02ZAZB 图 离子强度对反速度的影响 lg k - lg k0 ko 溶液无限稀释时（ u=0）的速度常数 u-离子强度 （ 五 ） 表面活性剂的影响： 一些容易水解的药物 ， 胶束提高稳定性 。 （ 六 ） 处方中基质或赋形剂的影响 润滑剂 pH 每小时产生的水杨酸 mg数 硬脂酸 滑石粉 硬脂酸钙 硬脂酸镁 2.62 2.71 3.75 4.14 0.133 0.133 0.986 1.314 30C时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响 二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法 外界因素包括 温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料 等。 这些因素对于制订产品的 生产工艺 条件和 包装设计 都是十分重要的。 温度 对各种降解途径（如水解、氧化等）均有影响； 光线、空气（氧）、金属离子 对易氧化药物影响较大； 湿度、水分 主要影响固体药物的稳定性； 包装材料