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1、流行性出血热 Epidemic Hemorrhagic Fever EHF 肾综合征出血热 Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome HFRS 概述 n 流行性出血热属病毒性出血热中的肾综合征 出血热 它是由汉坦病毒引起的一种急性自然疫 源性疾病 分布于亚 欧 非洲和美洲32个国 家和地区 我国本病流行地区不断扩大 目前除 青海和新疆外 全国其余省 直辖市 自治区均 有病例报道 其发病数占世界总发病人数的 90 以上 严峻的事实表明 在今后相当时期 内我国的HFRS防治任务仍然是十分艰巨的 流 行性出血热临床以发热 休克 充血出血和急性 肾衰为主要临床表现 n
2、 n本病鼠为主要传染源 n发热 充血出血 肾损害三大特征 3 5月是流行性出血热流行的高峰季节 由老鼠传播的出血热每 6年有一次流行高 峰据卫生部近期公布的2004年全国疫情数 全年共报告发病25041人 死亡254人 与上一年度相比 发病率上升了10 54 1976年韩国学者李镐汪等首次成功地用间接免疫荧光 法在黑线姬鼠肺组织中发现了病毒抗原 随后又用 A549和VeroE 6细胞分离到HFRS病毒毒株 这个毒 株是在韩国汉坦河附近的疫区分离到的 因而命名为 汉滩病毒 所致疾病称为姬鼠型或 型出血热 1980年 他们又从汉城轻型出 血热流行区内的褐家鼠体内分离出一种汉坦病毒 称为汉城病毒 所
3、致疾病称为家 鼠型或 型出血热 1982年 WHO将流行性出血热命名为肾综合征出血热 HFRS 本病主要流行于欧亚大陆 在我国除新疆 西藏 台 湾和海南省外 均有病例报告 但主要集中在东北三 省 长江中下游和黄河下游各省 病原学 汉 坦 病 毒 Hantavirus 病原学 属布尼亚病毒科 Bunyaviridae 的汉坦 病毒属 负性单链RNA病毒 圆形或卵圆 形 双层包膜 基因RNA可分为三个片段 汉坦病毒呈球形 直径为 80 115nm 核酸为 ssRNA 分大 L 中 M 和小 S 3个节段 核衣壳呈螺旋对称 外层是脂质包膜 表面有病毒 糖蛋白组成的刺突 生物学性状 形态结构 定的抗原
4、决定簇 血清学分型 至少可分为11型 前4型经WHO认定 1型汉滩病毒 野鼠型 Hantann Virus 2型汉城病毒 家鼠型 Seoul Virus 3型普马拉病毒 棕背鼠型 Puumala Virus 4型希望山病毒 田鼠型 Prospect Hill Virus 其余有贝尔格来德 多布拉伐病 毒 泰国病毒 TV 印度的索托帕 拉雅病毒 TPMV 汉坦病毒肺综 合征的辛诺柏病毒 SNV 长沼病 毒 黑渠港病毒 纽约病毒等型 其中引起人类HFRS者有前三型和 贝尔格来德 多布拉伐病毒 Belgrade Dobrava Virus 我国流行的主要是1型和2 型 前者毒力强 感染后病 情重 抵
5、抗力 EHFV对对乙醚醚 丙酮酮 氯氯仿脂溶剂剂和 去氧胆酸盐敏感 不耐热和酸 560C 30分钟钟或1000C 1分钟灭钟灭 活 对紫外线 酒精 碘酒敏感 流行病学与预防流行病学与预防 一 二 三 传染源 传播途径 易感人群 66种脊椎动物 呼吸道 吸入气溶胶 黑线姬鼠 消化道 食物 以男性青壮年农民 褐家鼠 接触 鼠咬伤等 工人发病多 母婴 胎盘 隐性感染2 5 4 3 大林姬鼠 虫媒 革螨 恙螨 人 四 流行特征 四 流行特征 地区性 主要分布于亚洲 其次为欧洲和非洲 季节性 周期性 黑线姬鼠 大林鼠 褐家鼠 分布 农区 林区 市区 季节 冬 11 1 初夏 5 7 夏季 3 5月 周期
6、 数年一次大流行 不明显 不明显 家属型出血热流行特征 与野鼠型出血热相比 家属型出血热隐性感 染率高 流行性强 扩散快 全年均有散发 发 病高峰期为春季3 5月 地区分布广泛 散发中 有暴发 可随车 船等交通工具远地传播 疫 源地多为城乡结合部 近郊区 旧房拆迁区 建筑工地或农贸集市 高发人群以流动人口为主 特别是建筑工地的民工 城市居民发病也有逐 年增多的趋势 发病年龄为20 50岁的青壮年 且男性高于女性 疫情监测 防鼠灭鼠 食品和个人卫生 预预防 疫苗 1型 沙鼠肾疫苗 乳鼠脑疫苗 2型 地鼠肾疫苗 发病机制与病解发病机制与病解 病毒进入细胞是通过 3整合素介导 该整合 素位于血小板
7、内皮细胞和巨噬细胞表面 具有调 节血管渗透性和血小板功能 所以 3整合素与汉坦 病毒致病有关 汉坦病毒对人体呈泛嗜性感染 引 起多器官损害 一 病毒的直接作用 依据 1 临床病人有病毒血症期 且有相应的中毒症状 2 不同血清型的病毒 所引起的临床症状轻重也 不相同 3 病人 几乎所有的脏器组织中 均能检出EHF病 毒抗原 4 体外培养正常人骨髓细胞和血管内皮细胞 感 染EHF病毒后出现细胞膜和细胞器的损害 二 免疫作用 1 免疫复合物引起损伤 本病病人早期血清补体 下降 血循环中有特异性免疫复合物 故认为免 疫复合物是本病血管和肾脏损害的原因 2 其他的免疫应答 A早期有IgE抗体升高 B病
8、人血小板中有免疫复合物 肾小管基底膜存在线 状IgG沉积 C电镜发现淋巴细胞攻击肾小管上皮 细胞 3 各种细胞因子和介质的作用 EHFV能诱发集 体的巨噬细胞和细胞等释放各种细胞因子和介质 引起临床症状和损害 1 近端小管 主要吸收100 的葡萄糖 氨基酸和蛋白质 85 的钠 水 分泌氢 氨 肌酐 马尿酸等 排泄钾及外源物 青霉素 酚红等 2 细段 其结构有利于水和离子的通透 3 远端小管 吸收水 钠 排泄钾 氢 氨等 血栓素B2 TXB2 主要是由血小板微粒体合成并释 放的一种具有强烈促进血管收缩和血小板聚集的 生物活性物质 内皮素 endothelin ET 自1988年发现以来 一直是人
9、们研究的热点 主要是损伤的血管内皮 细胞分泌的 是迄今为止发现的作用最强的缩血 管物质 血管紧张素2 它能缩血管以及促进醛固酮的分泌 HFRS发病机制与临床的联系 病毒血症 发热 广泛小血管病 变 内皮细胞肿胀 变性坏死 血浆外渗 组织水肿 血液浓缩 病毒直接作用 血容量 出血 肾损 害 休克 低血压 免疫 作用 少尿期 多尿期 恢复期 扩张 充血 通透性 脆性 炎症介质 细胞因子 原发性休克 3 7病日发生血浆外渗 血容量骤 减所致 继发性休克 继发感染 大出血 水电解质紊乱 出血 1 血管壁损伤 2 血小板减少 功能障碍 形态异常 3 肝素类物质增加 4 DIC 急性肾衰 1 肾肾血流量不
10、足 2 肾肾小球 肾肾小管基底膜的免疫复合物沉 积积 肾间质肾间质 水肿肿 出血 3 肾肾小球微血栓形成 缺血性坏死 4 肾肾小管管腔阻塞 5 肾肾素 血管紧张紧张 素的激活 病解 基本病变 全身小血管内皮细 胞肿胀 变性和坏死 除外还有以下器官损害 q 肾 髓质充血 出血 水肿 肾皮质缺血而苍白 肾小管变性受压而变窄或闭塞 q 心 右心房内膜下广泛出血 镜检心肌纤维有不同 程度变性 坏死 部分可断裂 q 脑垂体 垂体肿大 前叶严重充血 出血和凝固性坏死 q 后腹膜及纵隔 胶冻样水肿 q 肝 肝细胞变性 灶性坏死或融合性肝细胞坏死 q 脑组织 脑实质水肿和出血 神经细胞变性 胶质 细胞增生 q
11、免疫组化 小血管 毛细血管内皮细胞 肺 肝 肾 肾上腺 脑 胸腺 淋巴结 胃 肠 胰等 脏器组织中均能检出EHF病毒抗原 n综上所述 本病病理变化以小血管 和肾脏病变最明显 其次为心 肝 脑脏器的损害 n n 临床表现与并发症 n潜伏期 4 46天 1 2周 典型病 例可分为五期 非典型和轻型病例可 有越期现象 重者可有三期之间互相 重叠 n 一 发热期 一 发热期 n 1 急起发热 全身中毒症状 起病急 39 40度 弛张热或稽留 热多见 3 7日 全身中毒症状 有疲乏无力 全身酸痛 以 三痛 最突出 n头痛 n腰痛 三痛 n眼眶痛 n其他中毒症状 胃肠症状 n 少数重者有嗜睡 谵妄 抽搐等
12、 2 毛细血管损害征 q充血 皮肤三红征 颜面 颈 胸 重者酒 醉貌 粘膜见于眼结膜 软腭 咽喉 q出血 皮肤淤点 腋下 胸背部及上肢等处 粘膜 眼结膜呈片状出血 此外有咯血 便血 血尿 鼻衄等 q 渗出水肿 三浮征 眼结膜水肿 眼睑和面 部浮肿 严重的有腹水 n 3 肾损害 尿蛋白3 镜检可发现管型 肾区 有叩击痛 此期 7天 n 二 低血压休克期 病程4 6天 迟者8 9日 发热期末或热退同时症状加重 BP 充血渗血加重 肾损害加重 尿量 尿蛋白 增多 出现膜状物 全身中 毒症状及出血现象更明显 此期几小 时 6天以上 1 3天 三 少尿期 病程5 8天 尿量 尿色加深甚至血色 少尿或无尿
13、是本 期的主要特征 500 50ml 24h以下 尿毒 症 水电解质紊乱 酸碱失衡 高血容量综合 征 肺水肿 肾性高血压 消化道症状及各腔道 出血加重 此期持续几天 几周 是最严重的 一期 n 高血容量高血容量综综综综合征合征 n体表静脉充盈 n脉洪大 n血压 n心率 n脉压差增大 n浮肿 四 多尿期 病程9 14天 n移行阶段 尿量由500 2000ml 24h BUN BCr反可 症 状加重 n多尿早期 超过2000ml 24h BUN 未见改善 症状仍重 n多尿后期 超过3000ml 24h 4000 8000ml 少数超过 15000ml 24h 30斤 BUN逐渐下降 此期易导致失水
14、 感染 继发性休克 低钠 低钾 二次肾衰 如尿量回升至 500 1000ml即停滞不前 表示肾功能损害严重 预后较差 此期持续 2 3周 1天 数月 n 五 恢复期 尿量恢复在2000ml 24h以下 症状消失 病 情恢复 1 3个月逐渐完全恢复 部分病人 遗留高血压 肾功能障碍 心肌损害和垂体功 能减退等后遗症 归纳起来临床上有 三大主征 发热 中毒症状 充血 出血 肾损害 五期经过 发热期 低血压休克期 少尿期 多尿期 恢复期 临床分型 n根据体温 休克 出血 肾损害 程度可分为轻 中 重 危重 非典型型 临床分型 体温 出血 少尿 休克 轻轻 39o C 少 中 39o C 40o C
15、明显显 倾倾向 低血压压 重 40o C 腔道出血 少尿5日 无 尿2日内 休克 非典型 5天 无尿 2天 UN 42 84mmol L 120mg dl n中枢神经系统并发症 n心衰 肺水肿 n重要脏器出血 n n 血象 WBC 3病日后 15 30 x109 L N 类白血病 反 应 异淋 4 6日达高峰 Hb 发热晚期和低血压期血液浓缩 Pt 第2病日起 并可出现异型Pt n尿R 尿蛋白 早期 突然 大量 4 6病日 红细胞 管型 膜状物有帮助 蛋白 红细胞 脱落上皮细胞之凝 聚物 巨大融合细 EHFV的包膜糖蛋白在酸性条件下引起 泌尿系脱落细胞的融合 n 血液生化 BUN BCr 上升
16、 休克期开始 发热期呼碱 多见 休克期 少尿期以代酸为主 n 电解质K Na Cl Ca 2 发热期 休克期 少尿期 多尿早期 or 多尿后期 凝血系统 DIC n高凝 Pt 50 10 9 L 凝血时间缩短 n低凝 纤维蛋白原 降低 凝血酶 原时间延长 凝血酶时间延长 n纤溶亢进 纤维蛋白降解物 FDP 升高 n n血清及病原学检查 血清中性粒细胞 单 核细胞 淋巴细胞及尿沉渣细胞均可检出 EHFV抗原 特异性IgM抗体1 20阳性 IgG 1 40阳性 4倍以上增高有诊断价值 核蛋白抗体的检测有利于早期诊断 n其他检查 肝功能 心电图 胸片等 并发症 n腔道出血 n肺水肿 1 ARDS Acute Respiratery Distress Syndrome 多见于休克期 少尿期 渗出性 肺水肿 肺间质水肿 病死率达67 起病缓慢 2 心衰肺水肿 高血容量渗出 主要为肺泡内渗 出 起病急 n中枢神经系统并发症 脑炎 脑膜炎 颅内出 血 脑水肿 高血压脑病 n其他并发症 继发感染 呼吸道 泌尿道 自发性肾破裂 心肌损害 肝损害 六 诊断 鉴别诊断 依据 n流行病学资料 n临床 n实验室
