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1、肿瘤侵袭与转移InvasionandMetastasis 1 恶性肿瘤为什么会侵袭与转移 过程中有无标记 能否预防 问题解答最终将是从肿瘤转移的分子机制中寻找 瘤细胞侵袭转移的过程是瘤细胞与宿主细胞之间相互作用的连续过程 这个过程是复杂 多步骤的 1 2 肿瘤转移 tumormetastasis 是指肿瘤细胞脱离原发生长部位 通过各种途径的转运 在机体内远离原发部位的器官 组织继续增殖生长 形成同样性质肿瘤 转移瘤 的过程 在原发部位生长的肿瘤称为原发瘤 primarytumor 在远隔部位生长的肿瘤称为转移瘤 metastatictumor 肿瘤转移是恶性肿瘤最显著的生物学特性之一 是临床肿
2、瘤病人的主要死因 2 3 瘤细胞转移步骤 肿瘤细胞同质型粘附降低 从原发灶脱离 肿瘤细胞与细胞外基质 ECM 发生异质型粘附增加 ECM降解 肿瘤细胞与ECM中大分子作用 分泌蛋白降解酶类降解ECM成分 形成肿瘤细胞移动的通道 并以此为诱导血管生成的基础 肿瘤细胞运动性增强在粘附降解的过程中移动 穿透ECM 并穿透血管壁的基底膜进入循环 在循环中运行逃避免疫系统识别与破坏 到达继发部位后 在有新生血管形成的前提下增殖 形成转移灶 3 4 4 5 肿瘤转移的主要途径 淋巴道转移 淋巴道转移是癌转移的重要途径 少数肉瘤如滑膜肉瘤 恶性纤维组织细胞瘤也可发生淋巴道转移 淋巴道转移与淋巴引流的方向相同
3、 但少数情况下也可发生跳跃转移或逆行转移 瘤细胞侵入淋巴管 随引流淋巴液进入局部淋巴结 先聚集在淋巴结边缘窦 逐渐累及破坏整个淋巴结 并可进一步转移到下一站引流淋巴结 最终经胸导管进入体循环 受累的淋巴结肿大 变硬 互相粘连成团 切面灰白而干燥 显微镜下淋巴结结构被破坏 出现数量不等的肿瘤细胞 严重者整个淋巴结被肿瘤组织取代 5 6 6 血道转移 血道转移是肉瘤转移的重要途径 部分癌如肾细胞癌 肝细胞癌 肺癌以及其它癌的晚期也发生血道转移 肝 肺是两个血道转移的主要靶器官 种植性转移 体腔内器官的肿瘤累及到器官的表面时 瘤细胞可脱落并种植到体腔各器官的表面 形成种植性转移瘤 腹腔 胸腔最常受累
4、 心包腔 蛛网膜下腔亦可受累 常在浆膜面形成多数转移结节 很少侵入器官的深层 并常伴血性积液 积液内可查到肿瘤细胞 7 第一节瘤细胞同质型粘附下降同质型 homotypic 粘附是指同种细胞间的粘附 主要由存在于细胞表面的粘附分子 celladhesionmoleculeCAM 所介导 同质型粘附下降 促进肿瘤细胞从瘤体上脱落 所以CAM在肿瘤浸润和转移中起重要作用 7 CAM是指由细胞合成并组装与细胞表面或分泌至胞外基质可存进细胞粘附的一类分子 介导细胞之间或细胞与胞外基质之间的选择性粘附 在机体的发育 形态发生 炎症反应 凝血和维持组织结构完整性起着重要作用 8 粘附因子 相关肿瘤 变化趋
5、势 整合素a2b1a4b1a5b1a7b1a6b1钙粘蛋白E 钙粘蛋白免疫球蛋白超家族DCCICAM 1CEA其他因子选择素CD44粘蛋白受体 乳腺癌 肺癌黑色素瘤乳腺癌 小细胞肺癌黑色素瘤结肠癌乳腺癌 头颈肿瘤结直肠癌黑色素瘤结肠癌淋巴瘤乳腺癌 结直肠癌 肺癌 增加或减少增加减少增加增加减少减少增加增加增加增加增加 8 9 1 钙粘蛋白 Cadherin 钙粘蛋白是钙依赖性跨膜糖蛋白 是一组依赖细胞外Ca2 的CAM 介导Ca2 依赖性细胞间粘附 通过同类或同分子亲和反应相结合 钙粘蛋白参与建立和维持细胞间连接 可能是最重要的形成细胞间联系的细胞粘附因子之一 已克隆了4种钙粘蛋白 一级结构相
6、似 由723 748个氨基酸组成 每个钙粘蛋白分子包含一个信号肽 一个含三个重复结构的细胞外区 一个跨膜锚定作用的高疏水区 还有一个较长的胞内尾部 不同组织不同种族之间钙粘蛋白的同源性为50 60 9 10 11 根据基因克隆免疫学特征及分布组织不同 将钙粘蛋白家族分为三个亚类 E Cad 见于成熟上皮细胞 N Cad 成熟神经组织及肌肉组织 P Cad 起初在胎盘及上皮基底层发现 后来发现发育过程中在其它组织也有短暂表达 近来又发现新的亚类 如内皮细胞钙粘蛋白和桥连粘附蛋白 desmoglein 以及V Cad M Cad B Cad R Cad T Cad等 10 12 钙粘蛋白选择性地与
7、同种分子亲和性结合 这种粘附反应是利用其细胞外结构中 组 丙 颉 HAV 序列来识别和介导的 钙粘蛋白的功能依赖于胞浆内结构与细胞骨架元件之间的作用 但这种作用是间接的与三种胞浆连锁蛋白 catenin 结合 这些分子与钙粘蛋白一起位于细胞的粘附小带 zonuleadherin 上 参与连接的形成与稳定 钙粘蛋白也是重要的形态分子 E Cad作用于形成完整的上皮层 P Cad则在基底层起作用 这些钙粘蛋白的存在对于保持上皮和内皮结构很重要 其表达改变将导致细胞 细胞间正常连接完整性的丧失 11 13 目前认为与肿瘤浸润 转移关系最密切的是E Cad 许多研究证实E Cad与肿瘤浸润 转移呈负相
8、关 可能由于E Cad能促进瘤细胞的同质型粘附不易使瘤细胞从瘤体上脱落 在很多肿瘤组织中呈低表达 不均匀性表达 甚至表达缺失状态 其表达强度往往随着肿瘤分化程度的降低而下降 表达下调是多种上皮源性恶性肿瘤如乳腺癌 头颈部鳞癌 妇科肿瘤等发生淋巴结转移的重要原因之一 12 14 Biawy报道67 舌鳞癌E Cad表达下降 E Cad 者淋巴结转移发生率远高于E Cad 者 以携带E CadmRNA的质粒转染高侵袭性的癌细胞 可使其侵袭性消失 因此认为E Cad是一种抑制侵袭转移的因子 然而并非所有肿瘤的转移都与E Cad表达呈负相关 GunjiN等报道E Cad表达与原发性胰腺癌肝转移不存在显
9、著关系 13 15 2 肿瘤细胞表面电荷增加瘤细胞表面电荷增加时瘤细胞间的排斥力增大 促使瘤细胞从瘤体上脱落 瘤细胞表面电荷大小可以通过电泳速度表现出来 细胞电泳率的大小与转移呈负相关 所以细胞电泳速度被认为是筛选不同浸润和转移潜能瘤细胞的初筛标记 此外溶解性酶的释放 细胞间隙压力的增加 也有利于瘤细胞从瘤体上脱落下来 14 16 第二节瘤细胞异质型粘附的增加异质型 heterotypic 粘附是指瘤细胞与宿主细胞 或宿主基质的粘附 瘤细胞脱离瘤体 浸润到基底膜或穿过基底膜遭遇宿主基质和宿主细胞 这一过程就是异质型粘附的过程 这一过程有利于瘤细胞穿过基质 基底膜的血管壁 有利于瘤细胞在血管内聚
10、积 15 17 一 整合素 Integrin 是一组介导异质粘附的细胞粘附分子 整合素 是一类广泛分布的具有二价阳离子依赖性的细胞表面糖蛋白 由 亚单位通过非共价键相连的异二聚体 现已发现18种 亚单位和11种 亚单位 可形成20多种整合素 16 18 整合素配体 型 型胶原 LN FN Vitronectin endotoxin ICAM 1 VCAM 1 整合素与相邻细胞上或ECM中相应配体相结合 介导细胞间以及与ECM间的粘附作用 参与细胞信号传导及影响细胞的运动 在细胞生长 分化 形成连接和维持极性等方面起重要作用 在整合素配体中多含有RGD 精氨酸 甘氨酸 天冬氨酸 序列 这一序列是
11、整合素的结合位点 17 19 根据作用方式分三类 介导细胞与ECM的粘附反应 4 1 5 1 V 1均可与FN相结合 V 3 V 5可与LN相结合 V 3还可与纤维蛋白原结合介导细胞 细胞间粘附反应 L 2 LFA 1 的配体是ICAM 1 M 2 MAC 1 的配体是ICAM 1 C3bi Endotoxin 4 1的配体是VCAM 1 既介导细胞 细胞又介导细胞 ECM的粘附反应 VLA 4及 M 2 18 20 ListofIntegrinReceptorsandTheirLigands 19 21 桩蛋白 踝蛋白 纽蛋白 纽蛋白 黏着斑蛋白 联结蛋白VCL 连接肌动蛋白与质膜踝蛋白 T
12、alin 膜下的一种细胞骨架蛋白桩蛋白 Paxillin 聚焦粘附激酶 FAK 引起细胞膜磷脂酰肌醇代谢 将细胞外信号转导到胞质核糖体合成基因转录所需的蛋白质 20 22 Regulationofintracellularsignallingbyintegrins 21 23 IntegrinbindingtoECMligandspreventsapoptosis失巢凋亡anoikis 22 24 表达可随肿瘤转移的不同阶段而改变 如在转移早期 某些整合素 如FN受体 5 1 表达减弱或功能丧失 导致肿瘤细胞间及肿瘤细胞与ECM间的粘附作用降低而易于从瘤体脱落 而当肿瘤细胞进入循环系统后 瘤细
13、胞表面某些整合素分子如 2 1 胶原 LN受体 表达增强 促进了与血管内皮细胞间的粘附 有助于转移灶的最终形成 23 25 整合素分子结构或表达水平的改变与肿瘤细胞浸润转移行为密切相关 并且在各种不同的瘤细胞中表达频率不同 如 4 1 1 1 2B 3主要在黑色素瘤中表达 浸润性黑色素细胞瘤 3亚单位表达上升 在黑色素细胞生长过程中VLA 4整合素增加 6亚单位表达下降 N胶质细胞瘤 恶性星形细胞瘤的VN R v 3表达增加 当N母细胞瘤有 v 3 4 1 6 4表达而无N myc原癌基因表达时肿瘤预后较好 24 26 上皮性肿瘤的整合素表达也有异质性 分化差的肿瘤中一些整合素亚单位 尤其是胶
14、原 LN结合亚单位 2 3 6 表达下降 在许多研究中发现基底膜完整性与整合素表达之间存在一定关系 浸润性肿瘤基底膜缺乏完整性 与基底膜结合的整合素 如 6 趋于不表达 胶原的 2 1在正常乳腺细胞中有较强表达 而在浸润性乳腺癌中表达明显下降 5 1主要在乳腺癌和小细胞肺癌中表达 6 主要在结肠癌中表达 25 27 二 LN受体 LN R 肿瘤细胞只有通过基底膜才能产生浸润与转移 LN是基底膜的重要组成部分 肿瘤细胞通过其表面的LN R与基底膜中的LN结合而穿过基底膜 其高表达与乳癌 肺癌 结肠癌等许多肿瘤的浸润转移能力呈正相关 26 28 三 CD44及其变体也称为Hermes抗原 H CA
15、M Pag 1抗原 细胞外基质受体 ECM CD44V1 10 分子量约85 160KD 目前研究较多的是CD44v6 CD44是一种淋巴细胞表面的归巢 homing 受体 在多种高转移性癌中高表达 CD44原为淋巴细胞和小静脉内皮细胞有关的分子 CD44阳性的肿瘤细胞也可能因此获得淋巴细胞的伪装 更易进入淋巴结形成转移 27 29 CD44是一种多功能的跨膜透明质酸受体 介导细胞与细胞间 细胞与ECM间的相互作用 28 30 胞膜外区 是CD44分子发挥生物学功能的重要结构 在此区域 CD44分子信号肽的氮末段功能区 糖基化位点和硫酸软骨素连接位点 能够连接胞外基质及基底膜的透明质酸 从而调
16、节细胞的运动及形态 跨膜区 由21个疏水氨基酸组成 胞浆区 部分可作为蛋白激酶C PKC 的底物被磷酸化 参与信号传导过程 N 连接的糖基化位点 连接的糖基化位点 硫酸软骨素连接位点 29 31 CD44的功能 1 作为透明质酸受体 C C C ECM间的黏附 2 为淋巴细胞归巢分子 3 赋予肿瘤细胞转移潜能 4 参与正常免疫应答 Tc活动和炎症反应 30 32 肿瘤细胞表达CD44刺激肿瘤生长的途径 1 固定肿瘤细胞 为克隆形成提供病灶场所 2 肿瘤细胞与基质细胞相互作用产生EGF及VEGF 促进肿瘤生长 3 CD44还可识别宿主组织的额外配体 直接刺激肿瘤细胞增殖 4 CD44的胞浆内部分与细胞骨架蛋白作用 传导细胞分裂信号 31 33 Culty等进行细胞培养实验表明 乳癌细胞CD44表达与其浸润能力呈正相关 只有CD44高表达的细胞株才有结合降解透明质酸盐的能力 H3 标记的透明质酸盐降解率与CD44含量和细胞浸润生物学潜能密切相关 CD44结合降解透明质酸盐能力可被抗CD44抗体Hermes 1阻断 介导降解透明质酸盐是CD44在肿瘤细胞浸润过程中主要功能之一 32 34 W
