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1、主要内容主要内容主要内容主要内容 药物代谢中的分析技术 药物代谢中的分析技术 放射性示踪技术的基本原理 放射性示踪技术在药物代谢中的应用 本课要点 2 主要内容主要内容主要内容主要内容 药物代谢中的分析技术 药物代谢中的分析技术 放射性示踪技术基本原理 放射性示踪技术在药物代谢研究中的应用 本课要点 3 药物代谢中的分析技术药物代谢中的分析技术药物代谢中的分析技术药物代谢中的分析技术 LC UV LC UV 仪器便宜 使用人多 受药物紫外吸收的限制和基质干扰的影响 LC MSn 原形药物和代谢物定量分析 检测灵敏高 但依赖于对照品 代谢产物的定性分析 提供初步的结构信息 不能提供原形药物 和代
2、谢物的定量信息 依赖于研究者的经验 会丢失特殊代谢物 核磁共振技术 可用于定量 19F NMR 和定性 1H NMR和13C NMR 分析能 够给出代谢物的确切结构够给出代谢物的确切结构 需足够量的对照品 4 药物代谢中的分析技术药物代谢中的分析技术药物代谢中的分析技术药物代谢中的分析技术 放射性示踪技术优点 放射性示踪技术优点 不受基质干扰的影响 全面追踪药物的体内行为 在没有对照品条件下对未知代谢物进行定量在没有对照品条件下 对未知代谢物进行定量 药物代谢研究公认的 金标准 放射性示踪技术缺点 放射性示踪技术缺点 电离辐射和法规监管 使用记录 安全监控和细心的试验操作避免污染 需要专门的标
3、记合成技术获得标记物需要专门的标记合成技术获得标记物 操作繁琐 价格昂贵 标记物和废物处理 不能提供结构信息 结果可能受杂质污染的干扰不能提供结构信息 结果可能受杂质污染的干扰 任何一种技术都不能解决所有问题 需要多种分析技术联合应用 5 主要内容主要内容主要内容主要内容 药物代谢中的分析技术 药物代谢中的分析技术 放射性示踪技术的基本原理 放射性示踪技术在药物代谢中的应用 本课要点 6 同位素同位素同位素同位素 同位素是同一元素的不同原子其原子具有相同数目的质子但中 同位素是同一元素的不同原子 其原子具有相同数目的质子 但中 子数目却不同 例如氕 氘和氚 同位素在元素周期表上占有同一位置化学
4、性质几乎相同 氕氘 同位素在元素周期表上占有同一位置 化学性质几乎相同 氕 氘 和氚的性质由于同位素效应存在差异 但原子质量或质量数不同 从而其质谱性质和放射性转变有所差异 同位素分为稳定性同位素和放射性同位素两种 稳定性同位素 2H13C15N18O等 有些同位素试剂用于质谱定 稳定性同位素 2H 13C 15N 18O等 有些同位素试剂用于质谱定 量测定或用于核磁共振分析 放射性同位素 3H14C32P35S125I131I等 用于放射性示踪 放射性同位素 3H 14C 32P 35S 125I 131I等 用于放射性示踪 7 放射性同位素的衰变及单位放射性同位素的衰变及单位放射性同位素的
5、衰变及单位放射性同位素的衰变及单位 放射性的单位 放射性的单位 1 Ci 2 22 1012dpm 放射性同位素的衰变 31H 32He 18 6 kev t 12 3年年SA 29 0 Ci mMt1 2 12 3年年 SA 29 0 Ci mM 146C 147N 156 kev t1 2 5730年年 SA 62 5 mCi mM 8 1 2 年年 放射性同位素的检测原理放射性同位素的检测原理放射性同位素的检测原理放射性同位素的检测原理 放射性同位素的检测 放射性同位素的检测 放射性衰变发生在原子核内部 放射性检测不受化学结构的影响 基质中不含有放射性同位素放射性检测不受基质的干扰基质中
6、不含有放射性同位素 放射性检测不受基质的干扰 9 药物代谢研究中药物代谢研究中放射性同位素的放射性同位素的选择选择 3H标记物 标记物 药物代谢研究中药物代谢研究中放射性同位素的放射性同位素的选择选择 3H标记物 标记物 标记合成容易 比活度高 29 0 Ci mmol 稳定性差和同位素效应 代谢中的3H丢失 同位素效应会使得某些代谢途径被低估 R1 H N 3H 3H R H N 3H OH R NH2 R2CH3HOH 3HHO P450 14C标记物 标记物 R2R2 14C标记物 标记物 标记合成较难 比活度较低 62 5 mCi mmol 10 稳定性好和不存在同位素效应 放射性同位
7、素标记物的合成举例放射性同位素标记物的合成举例 14C 莫非赛定莫非赛定 放射性同位素标记物的合成举例放射性同位素标记物的合成举例 14C 莫非赛定莫非赛定 S NH2 BrF CHO O OO F BrO Cl N S 2 NH N H N N S O BrO CH3CH2OH F OF CCl4 NO F BrO NBr O O N S O F BrO N H N S N H N S Br F H F N N S O BrO CH3CH2OH O H N N H N S O BrO 11 H NBr H NN O 放射性同位素标记物合成举例放射性同位素标记物合成举例 3H 20 S 原人参
8、二醇 放射性同位素标记物合成举例放射性同位素标记物合成举例 3H 20 S 原人参二醇 12 J Labelled Compd Radiopharm 52 482 484 2009 主要内容主要内容主要内容主要内容 药物代谢中的分析技术 药物代谢中的分析技术 放射性示踪技术的基本原理 放射性示踪技术在药物代谢中的应用 本课要点 13 放射性标记药物在药物代谢研究中的应用放射性标记药物在药物代谢研究中的应用 近年来美国FDA审评的新药中85 以上在药物代谢和安全性评 放射性标记药物在药物代谢研究中的应用放射性标记药物在药物代谢研究中的应用 近年来 美国FDA审评的新药中85 以上在药物代谢和安全
9、性评 价中使用了放射性标记物 2013年和2014年国内有3项放射性标记药物用于临床药物代谢 2013年和2014年 国内有3项放射性标记药物用于临床药物代谢 研究 14 放射性标记药物药物代谢研究相关指导原则放射性标记药物药物代谢研究相关指导原则放射性标记药物药物代谢研究相关指导原则放射性标记药物药物代谢研究相关指导原则 人用药物注册技术要求国际协调会议 ICH 三方 欧盟 美国和日本 协调指导原则三方 欧盟 美国和日本 协调指导原则 15 放射性标记药物药物代谢研究相关指导原则放射性标记药物药物代谢研究相关指导原则放射性标记药物药物代谢研究相关指导原则放射性标记药物药物代谢研究相关指导原则
10、 放射性标记药物药物代谢研究相关指导原则放射性标记药物药物代谢研究相关指导原则 FDA工业指南 Safety Testing of Drug Metabolites2008 放射性标记药物药物代谢研究相关指导原则放射性标记药物药物代谢研究相关指导原则 FDA工业指南 Safety Testing of Drug Metabolites 2008 药物代谢产物安全性试验技术指导原则 FDA工业指南The Radioactive Drug Research Committee FDA工业指南 The Radioactive Drug Research Committee Human Researc
11、h Without An Investigational New Drug Application 2010 放射性药物研究委员会 不需要新药临床pp 试验申请展开的人体试验 美国联邦法案 Radioactive drugs for certain research usesg 供特定研究使用的放射性药物 17 体内体内ADME药物代谢药物代谢一一般流程般流程 大鼠为例大鼠为例 体内体内ADME药物代谢般流程药物代谢般流程 大鼠为例大鼠为例 18 体内体内ADME药物代谢药物代谢一一般流程般流程 大鼠为例大鼠为例 体内体内ADME药物代谢般流程药物代谢般流程 大鼠为例大鼠为例 19 体内体内A
12、DME药物代谢药物代谢一一般流程般流程 大鼠为例大鼠为例 体内体内ADME药物代谢般流程药物代谢般流程 大鼠为例大鼠为例 整体 切片 全身放射自显影全身放射自显影 20 全身放射自显影全身放射自显影 体内体内ADME药物代谢药物代谢一一般流程般流程 大鼠为例大鼠为例 体内体内ADME药物代谢般流程药物代谢般流程 大鼠为例大鼠为例 21 药物代谢中的放射性同位素检测技术药物代谢中的放射性同位素检测技术药物代谢中的放射性同位素检测技术药物代谢中的放射性同位素检测技术 液体闪烁计数 液体闪烁计数 整体放射自显影技术 液相放射性色谱技术 传统的放射性色谱技术 放射性色谱新技术 放射性色谱法与质谱法的结
13、合 22 药物代谢中的放射性同位素检测技术药物代谢中的放射性同位素检测技术药物代谢中的放射性同位素检测技术药物代谢中的放射性同位素检测技术 液体闪烁计数 液体闪烁计数 PM管管 第第一一闪烁剂闪烁剂 第二闪烁剂第二闪烁剂 溶剂分子溶剂分子 第闪烁剂第闪烁剂 放射性核素放射性核素 23 药物代谢中的放射性同位素检测技术药物代谢中的放射性同位素检测技术药物代谢中的放射性同位素检测技术药物代谢中的放射性同位素检测技术 影响液体闪烁计数的因素 淬灭 计数率下降 测量效率降低 影响液体闪烁计数的因素 淬灭 计数率下降 测量效率降低 h 化学淬 h 溶剂分子放射性核素第一闪烁剂第二闪烁剂 化学淬灭 Imp
14、urity 热能热能 发生在产生 光子之前光子之前 淬灭杂质 R SH R NO2 R CO R R CHO R X Cl Br I 24 CCl4 CHCl3 CH2Cl2 药物代谢中的放射性同位素检测技术药物代谢中的放射性同位素检测技术药物代谢中的放射性同位素检测技术药物代谢中的放射性同位素检测技术 影响液体闪烁计数的因素 淬灭 计数率下降 测量效率降低 影响液体闪烁计数的因素 淬灭 计数率下降 测量效率降低 2 相淬灭相淬灭 发生在射线把能量传递给闪烁液之前 发生在非均相测量中 样品本身被如乳状液的微小水珠 样品所依 发生在射线把能量传递给闪烁液之前 发生在非均相测量中 样品本身被如乳状
15、液的微小水珠 样品所依 附的支持物附的支持物 滤纸 微孔滤膜 所吸收滤纸 微孔滤膜 所吸收 3 颜色淬灭颜色淬灭 发生在产生光子之后发生在产生光子之后 h AA Q 热能热能 Q 热能热能 A 闪烁液中颜色物质 闪烁液中颜色物质 红和黄色红和黄色 闪烁杯壁闪烁杯壁 空气等空气等 25 闪烁杯壁闪烁杯壁 空气等空气等 药物代谢中的放射性同位素检测技术药物代谢中的放射性同位素检测技术药物代谢中的放射性同位素检测技术药物代谢中的放射性同位素检测技术 淬灭的影响 淬灭的影响 计数率下降 测量效率降低 计数率下降 测量效率降低 能谱左移能谱左移 3H 14C CPM PM 18 6 keV C C 15
16、6 keV 能量 keV 能量能量 keV 26 药物代谢中的放射性同位素检测技术药物代谢中的放射性同位素检测技术药物代谢中的放射性同位素检测技术药物代谢中的放射性同位素检测技术 淬灭校正外标准道比法 淬灭校正 外标准道比法 原理 原理 射线产生的康普顿谱与射线产生的康普顿谱与 谱相似 康普顿电子遇到淬灭时 同谱相似 康普顿电子遇到淬灭时 同 样会使得测量效率下样会使得测量效率下 降降康普顿谱康普顿谱左移左移样会使得测量效率下样会使得测量效率下 降降 康普顿谱康普顿谱左移左移 Compton子子 外标准原外标准原 137 137Cs 226Ra 27 液体闪烁计数器 药物代谢中的放射性同位素检测技术药物代谢中的放射性同位素检测技术药物代谢中的放射性同位素检测技术药物代谢中的放射性同位素检测技术 淬灭校正外标准道比法 淬灭校正 外标准道比法 道道道道 137Cs Compton 能谱能谱 A道道B道道 CPM C道道 28Mg 能谱能谱 3H 14C 能 量能 量 MeV 0 66MeV0 47MeV 28 药物代谢中的放射性同位素检测技术药物代谢中的放射性同位素检测技术药物代谢中的放射
