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1、实习三临床试验设计 目的要求 掌握流行病学实验性研究的概念学习临床试验设计的方法和结论评价 课堂回顾 实验流行病学实验流行病学的概念实验流行病学的基本特征研究方法的分类临床试验临床试验的概念临床试验的设计类型临床试验设计的特点RCT的设计要点 流行病学实验研究 experimentalepidemiology 将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组 研究者对实验组人群施加某种干预措施后 随访并比较两组人群的发病 死亡 情况或健康状况有无差别及差别大小 从而判断干预措施效果的一种前瞻性 实验性研究方法 实验流行病学的基本特征 属前瞻性研究要施加干预措施必须有平行对照随机分组 研究方法的分
2、类 临床试验 是运用随机分配的原则将试验对象分为实验组和对照组 给予前者某种治疗措施 不给后者该措施或给予安慰剂 经过一段时间同等地观察后评价该措施产生的效应 其目的是评价临床治疗和预防措施的效果和进行病因研究 通常应用最广泛的是临床随机对照试验 randomizedcontrolledtrial randomizedclinicaltrial RCT 临床试验的类型 随机对照临床试验 RCT 同期非随机对照临床试验历史对照临床试验自身对照试验交叉设计对照 临床试验的特点 以病人作为研究对象研究多在医院进行临床试验多称为治疗性试验 相对性 临床试验的研究对象应尽可能一致应尽可能用盲法随机分配治
3、疗措施对分配的治疗不依从 都应当测量其程度与原因如果对于所研究的疾病没有接受的疗法 可以应用安慰剂作为比较 临床试验设计 评价 4个要点 合格人群 eligiblepatients 研究对象的样本含量设立同期对照 theneedforconcurrentcontrols 应用盲法 blindness 合格人群 eligiblepatients 明确诊断标准 纳入标准 排除标准由于试验中的高度选择性 所以结果外推到一般临床场合时 需要特别小心 需进行知情同意 InformedConsent 提高依从性的措施对于健康受试对象 精简每个受试对象的研究因素 依从性评价方法 测血药浓度 数剩余药片数 问
4、卷调查等 估计样本含量的决定因素 1 治疗 干预措施实施前后的变化 2 显著性水平 3 检验效能 4 双侧检验比单侧检验需要的样本含量大 设立同期对照 设立同期对照组的目的 确定两组对新疗法是否存在差异消除非处理因素对结果的影响确定治疗的毒副反应的可靠方法类型 随机化分组的方法 完全随机化 completerandomization 区组随机化 blockrandomization 分层随机化 stratifiedrandomization 整群随机化 clusterrandomization 应用盲法 blindness 实验研究中避免偏倚的方法 临床实验基本原则 随机对照 空白对照 安慰剂
5、对照 标准疗法对照 不同给药剂量等相互对照盲法多中心符合伦理道德客观 盲法避免研究者和研究对象的主观因素对研究效应的影响 安慰剂 精制冠心片 甲组 乙组 洗脱期 交叉设计 时间方向 乙组 甲组 读作chi 2 卡方 2检验 chi squaretest 是现代统计学的创始人KarlPearson 1857 1936 于1900年提出的一种具有广泛用途的统计方法 这节课只讲四格表资料的 例1 1某医院欲比较异梨醇口服液 试验组 和氢氯噻泰 地塞米松 对照组 降低颅内压的疗效 将200例颅内压增高症患者随机分为2组 结果见表1 1 问两组降低颅内压的总体有效率有无差别 表1 1两组降低颅内压有效率
6、的比较 T11 104 174 200 90 48 T12 104 90 48 13 52T21 174 90 48 83 52 T22 26 13 52 12 48以查界值表得P 0 005 按水准 拒绝H0 接受H1 可以认为两组降低颅内压的总体有效率不等 即可认为异梨醇口服液降低颅内压的有效率高于氢氯噻泰 地塞米松的有效率 四格表资料专用公式 2检验的条件 n 40且所有T 5 2校正的条件 n 40但有l T 5当n和T过小 如T 1或n 40时因近似程度太差 不宜用 2检验 而应改用确切概率法 四格表资料 2检验的应用条件 四格表资料 2检验的校正公式 例7 2某医师欲比较胞磷胆碱与
7、神经节甘酯治疗脑血管疾病的疗效 将78例脑血管疾病患者随机分为两组 结果见表7 2 问两种药物治疗脑血管疾病的有效率是否相等 表7 2两种药物治疗脑血管疾病有效率的比较 行列表资料 2检验的注意事项 1 理论频数不应过小 2 当统计推断拒绝H0时 要注意其含义 3 对于有序分类的行列表 不宜用卡方检验 医学研究中的等级资料 疗效 痊愈 显效 有效 无效 恶化化验结果 体格发育 下等 中下 中等 中上 上等心功能分级 I II III 文化程度 小学 中学 大学 研究生营养水平 差 一般 好 注意 多个样本比较的计数资料有时也可用RXC表 2检验 但在 2检验中 各反应变量级别的次序可任意排列
8、所得 2值相同 因而判断结果相同 当各级别有强弱之分 不能任意颠倒 只能从强到弱或从弱到强时 秩和检验考虑了等级所提供的信息 更适合于单向有序资料集中位置的比较 秩和检验 ranktest 非参数检验的方法很多 秩和检验是较常用的 检验效率较高的一种 其基本原理是编秩求和 秩次与秩和 秩次 rank 秩统计量是指全部观察值按某种顺序排列的位序 秩和 ranksum 同组秩次之和 X110117119122127133135141Y120127132140143162177181秩次123456 56 58910111213141516秩和TX 48 5秩和Ty 87 5 秩和 A组 秩和 12
9、4 54 54 58 5TA 25B组 秩和 4 58 58 58 511 511 5TB 53 TA TB N N 1 2 78 秩次 在一定程度上反映了等级的高低 秩和 在一定程度上反映了等级的分布位置 对等级的分析 转化为对秩次的分析 秩和检验就是通过秩次的排列求出秩和 进行假设检验 秩和检验的形式 根据已知资料类型分为 1 配对资料符号秩和检验 wilcoxonsigned ranktest 2 成组设计两样本比较 WilcoxonMann Whitneytest 3 成组设计多个样本比较 Kruskal WallisHtest 4 随机区组设计多个样本比较的FriedmanM检验 两
10、个独立样本比较的Wilcoxon秩和检验 适用情况 完全随机设计两组计量资料比较当不满足t检验条件时或两组等级资料比较检验目的 检验两总体中位数 分布 是否相同 例2 3对10例肺癌病人和12例矽肺0期工人用X线片测量肺门横径右侧距RD值 cm 结果见表2 5 问肺癌病人的RD值是否高于矽肺0期工人的RD值 本例两样本资料经方差齐性检验 推断得两总体方差不等 P 0 01 现用Wilcoxon秩和检验 H0 肺癌病人和矽肺0期工人的RD值总体分布位置相同H1 肺癌病人的RD值高于矽肺0期工人的RD值以样本例数小者为n1 其秩和 T1 为T 141 5本例n1 10 n2 n1 2 T 141
11、5 查附表10 得单侧0 025 P 0 05 按水准 拒绝H0 接受H1 可认为肺癌病人的RD值高于矽肺0期工人的RD值 表2 5肺癌病人和矽肺0期工人的RD值 cm 比较 正态近似法 n1 10或n2 n1 10时 例8 439名吸烟工人和40名不吸烟工人的碳氧血红蛋白HbCO 含量见表8 6 问吸烟工人的HbCO 含量是否高于不吸烟工人的HbCO 含量 H0 吸烟工人和不吸烟工人的HbCO含量总体分布位置相同H1 吸烟工人的HbCO含量高于不吸烟工人的HbCO含量求T值 计算u值 先确定各等级的合计人数 秩范围和平均秩 再计算两样本各等级的秩和 见 7 栏和 8栏 本例T 1917 用公
12、式 8 2 计算u值 n1 39 n2 40 N 39 40 79 查附表2 得单侧P 0 0005 按水准 拒绝H0 接受H1 可认为吸烟工人的HbCO 含量高于不吸烟工人的HbCO 含量 表8 6吸烟工人和不吸烟工人的HbCO 含量比较 基本思想 如果H0成立 即两组分布位置相同 则A组的实际秩和应接近理论秩和n1 N 1 2 B组的实际秩和应接近理论秩和n2 N 1 2 或相差不大 如果相差较大 超出了预定的界值 则可认为H0不成立 完全随机设计多个样本比较的Kruskal WallisH检验 先对所有数据编秩 计算H统计量 查H界值表 或用近似 2检验 确定P值 作出结论 例2 5用三
13、种药物杀灭钉螺 每批用200只活钉螺 用药后清点每批钉螺的死亡数 再计算死亡率 结果见表2 9 问三种药物杀灭钉螺的效果有无差别 表2 9三种药物杀灭钉螺的死亡率 比较 H0 三种药物杀灭钉螺的死亡率总体分布位置相同H1 三种药物杀灭钉螺的死亡率总体分布位置不全相同本例按公式 本例N 15 n1 n2 n3 5 查附表11得P 0 01 按水准 拒绝H0 接受H1 可认为三种药物杀灭钉螺的效果不同 当各样本相同秩次较多时 超过25 计算校正Hc值 Hc H c其中 c 1 3 确定P值 做出推断结论 1 当组数k 3 每组例数小于5 可查附表中的H界值表得到P值 2 当不满足上述条件时 H近似
14、服从自由度为k 1的 2分布 可查 2界值表得到P值 例2 6比较小白鼠接种三种不同菌型伤寒杆菌9D 11C 和DSC1后存活日数 结果见表2 10 问小白鼠接种三种不同菌型伤寒杆菌的存活日数有无差别 H0 接种三种不同菌型伤寒杆菌的存活日数总体分布位置相同H1 接种三种不同菌型伤寒杆菌的存活日数总体分布位置不全相同N 10 9 11 30 按公式 2 4 和公式 2 5 HC 9 77 0 98 9 97H0 接受H1 可认为小白鼠接种不同菌型伤寒杆菌的存活日数有差别 表2 10小白鼠接种三种不同菌型伤寒杆菌的存活日数比较 例2 7四种疾病患者痰液内嗜酸性粒细胞的检查结果见表2 11 问四种
15、疾病患者痰液内的嗜酸性粒细胞有无差别 表2 11四种疾病患者痰液内嗜酸性粒细胞比较 H0 四种疾病患者痰液内嗜酸性粒细胞总体分布位置相同H1 四种疾病患者痰液内嗜酸性粒细胞总体分布位置不全相同如表2 11第 2 栏的秩和R1是用第 2 栏各等级的频数与第 8 栏平均秩相乘再求和 仿此得表2 11下部Ri行 可认为四种疾病患者痰液内的嗜酸性粒细胞有差别 秩和检验的结论判断 A组的实际秩在界值之外 则拒绝H0 接受H1 小于或等于下界 大于或等于上界 A组的实际秩在界值之内 则不拒绝H0 大于下界且小于上界 例题 方法的选择 成组设计两样本比较的秩和检验 Wilcoxon秩和检验 适用于计量资料或
16、等级资料的2组样本比较 二分类变量 四格表资料的 2检验 表一精制冠心片对不同疗程心绞痛的疗效比较 表一精制冠心片对不同疗程心绞痛的疗效比较 秩和 公式 333 33 573 57 213 21 13 1 230280 u 表二精制冠心片对心绞痛分级与心绞痛疗效的关系 秩和 公式 H 3 N 1 当各样本相同秩次较多时 用校正Hc值 C 1 0 836 1 Hc H C 表三精制冠心片组与安慰剂组治疗前后硝酸甘油片消耗量的差异比较 2 ad bc 2 n a b a c c d b d 当n 40 T 5时 20 05 1 3 84 表三精制冠心片组与安慰剂组治疗前后硝酸甘油片消耗量的差异比较 表四精制冠心片组与安慰组对心绞痛的疗效比较 表四精制冠心片组与安慰组对心绞痛的疗效比较 秩和 公式 u 1
