ARB在慢性肾脏病中课件

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1、ARB在慢性肾脏病中的应用 ARB在慢性肾脏病中的应用 CKD 慢性肾衰竭 的定义CKD的主要特点RAS抑制剂治疗CKD的机理ARB与肾脏保护的循证证据ARB在CKD的应用指征 CKD的定义 CKD ChronicKidneyDisease 肾损害 3个月 伴 不伴GFR的降低 表现为下列之一有病理异常或有肾损害的指标 包括血 尿检查异常 或影像学检查异常GFR 肾小球滤过率 60ml min 1 73m2 3个月 有或无肾损害 K DOQI KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative AmericanJournalofKidneyDiseases Februa

2、ry2002 CKD的主要特点 CKD的主要特点 蛋白尿是影响CKD预后的重要因素CKD常伴有高血压 甚至是严重的高血压上述因素是加重肾功能损害最主要因素保护肾功能 延缓肾衰竭进展是治疗的最终目标 2007ESH ESC高血压指南明确将心血管疾病和肾脏疾病定义为极高危险因素 影响慢性肾脏病进展的因素 血液动力学因素系统高血压肾小球内压 血液成份不正常高血糖高血脂高尿酸 细胞成份固有细胞浸润细胞 细胞生长因子TGF CTGF 血管活性物质RASET 蛋白尿 遗传易感性 A 诱导肾损害机制 增高系统血压增加出球小动脉收缩 肾小球内压 增加肾小球滤过膜通透性 刺激肾脏局部细胞产生有关因子 血管活性物

3、质 AII ET 激肽 前列腺素 细胞 生长因子 TGF CTGF PDGF 趋化 粘附因子 OPN MCP 1 ICAM 核转录因子 NF b 凝血 纤溶因子 PAI 1 tPA 增加尿蛋白 肾小球硬化肾间质纤维化 增加肾小管NH3产生 增加醛固酮 Na重吸收 增加肾脏细胞凋亡 产生超氧阴离子 氧化LDL NO内皮细胞超氧化物歧化酶 内皮细胞功能损伤 蛋白尿是肾功能恶化的重要危险因素 慢性肾小球疾病时蛋白尿越严重 GFR进行性减退的危险越大 蛋白尿呈高度选择性的微小病变例外 对AIPRI实验资料的再次分析 基础蛋白尿每升高1g d 达到初级终点的相对危险性增加39 随访时的蛋白尿每升高1g

4、d 达到初级终点的相对危险性增加35 LocatelliFetal JASN2002 13 s3 s196 肾小球对大分子的渗透性 近端肾小管对蛋白的过度重吸收 蛋白降解产物胞内蓄积 基因激活化学因子和细胞因子 成纤维细胞和细胞外基质增生 发生纤维化和肾萎缩 Remuzzietal KidneyInt1997 51 2 15 蛋白尿与肾病进展 肾小球疾病GFR降低与基线蛋白尿的关系 AmnInternMed1995 123 754 RoleofProteinuria ClinicalData 大量临床研究证明 不管是糖尿病肾病还是非糖尿病肾损害 尿蛋白量与GFR下降呈正相关一项大型的追踪20年

5、的观察发现 尿蛋白阳性是ESRD和全因死亡的独立危险因素一项为期8年的追踪观察发现 尿蛋白增加与肾脏疾病死亡和心血管疾病死亡密切相关 蛋白尿是CKD重要的临床表现和预后指标之一 微量蛋白尿的定义 蛋白尿 比值比 冠心病的比值比 微量蛋白尿 糖尿病或胰岛素抵抗 高血压治疗 目前或曾经吸烟 体重指数 10kg m2 收缩压 男性 年龄 10岁 舒张压 Yudkinetal Lancet1988 2 530 3 微量蛋白尿作为非糖尿病受试者血管疾病的预测因子 15101520 Wachtelletal JHypertens2002 20 405 12 LIFE试验 8 029名高血压受试者伴LV肥大

6、 平均年龄66岁 蛋白尿和心血管疾病 患病率 403020100 糖尿病脑血管疾病外周血管疾病冠状血管疾病 正常蛋白尿微量蛋白尿 白蛋白 肌酐 3 5mg mmol 大量蛋白尿 白蛋白 肌酐 35mg mmol LIFE试验中依不同时间蛋白尿为综合终点 心血管性原因死亡 非致死性中风和心梗 分层 Ibsenetal Hypertension2005 45 198 202 到达终点比率 242220181614121086420 月份 0612182430364248546066 3mg mmoL n 2 435 1 708 1 760 1 3mg mmoL n 2 219 1 827 1 94

7、6 0 5 1mg mmoL n 1 591 1 587 1 814 0 5mg mmoL n 1 961 3 385 2 458 减少蛋白尿延缓GFR降低 MDRDStudy治疗蛋白尿 降压和低蛋白饮食 4个月时 尿蛋白每减少1 0g d 随后GFR的降低减少1 0ml min yREINStudyACEI治疗3个月时 尿蛋白每减少1 0g d 随后GFR的降低减少2 0ml min y 高血压 是ESRD的强预测因子和独立危险因素MDRD研究中 血压目标值越低 肾功能进展越慢 尿蛋白 1g 24h者 MAP92mmHg组较107mmHg组 有更好的肾功能保护作用REINstudy中163例

8、进展性慢性肾脏病患者 收缩压和清晨血压是疾病预后最可靠的预测因子 慢性肾病进展的各种途径及其作用 各种原因的肾病 全身高血压 功能性肾单位减少 肾切除 老年 出生时体重低 慢性肾血管扩张 入球小动脉 糖尿病高蛋白饮食 肾小球内高压 内皮细胞损伤释放血管活性物质 生长因子和细胞因子活化凝血和血小板诱生因子PDF 系膜细胞损伤 大分子物质堆积释放生长因子清除缺陷收缩缺陷 上皮细胞损伤通透选择性降低蛋白尿小管细胞蛋白堆积小管间质炎症反应 肾小球肾炎微血栓 GBM增厚系膜细胞增殖系膜扩张系膜溶解 小管间质纤维化 肾小球硬化 SeminNephrol2004 24 141 基线收缩压是ESRD的强预测因

9、子 BloodPressureandRenalFunction BakrisGL DiabetesRes1998 39 suppl S35 42 MeanArterialPressure mmHg GFRDecline mL min year Resultsofstudies 3yearsinpatientswithtype2diabeticnephropathy 10 RAS抑制剂治疗CKD的机理 完整肾单位学说 Bricker 因疾病或手术丧失肾单位后 余下的肾单位发生适应性生理反应 以代偿丧失的功能 代偿反应需完整的球管平衡 为此 Bricker提出了完整肾单位学说 当肾单位受到损害或丧

10、失后 肾功能的维持是靠完整肾单位的过度工作 而不是靠功能减退的肾单位共同支撑 共同途径理论 Brenner 不论肾脏的原发病为何 慢性肾脏病进展到一定阶段后均通过共同途径发展到ESRD 当部分肾单位丧失后 存活肾单位产生适应性反应 开始时增加SNGFR 久之导致肾小球硬化和肾小管萎缩 肾单位进一步丧失 形成恶性循环 其中最重要的中间介质是A ET和TGF 血管紧张素原 1234567891011121314门冬 精 缬 酪 异亮 组 脯 苯丙 组 亮 亮 缬 酪 丝 氨基肽酶 内肽酶 转化酶 肾素 AII 8肽 AI 10肽 血管紧张素的生成和转化 血管紧张素II的生成途径 AT1和AT2受体

11、的作用 血管紧张素II在肾脏疾病事件链中起到重要作用 AngII 高血压 肾小球内压 压力依赖性途径 细胞因子细胞外基质 ECM 直接损伤肾脏 非压力依赖性途径 RAS抑制剂的肾脏保护机制 血流动力学效应改善肾小球内 三高 高压 高灌注 高滤过 从血管阻力 血容量两方面有效降低系统高血压 系统血压降低即能间接改善肾小球内的 三高 扩张肾小球出 入球小动脉 且扩出 扩入 能直接使肾小球内的 三高 降低 非血流动力学效应改善肾小球滤过膜选择通透性及减少肾小球内细胞外基质蓄积血管紧张素II能使肾小球滤过膜上的小孔变大 血管紧张素II能刺激肾小球细胞增加细胞外基质并减少细胞外基质的降解 ACEI在血管

12、紧张素II以外的两条重要途径 RAASAng 1 7 Ang 2 10 KKS缓激肽 BK Ang 1 7 的代谢途径 肽链内切酶 ACE AngI 10肽 Ang 1 7 Ang 1 7 Ang 1 5 来源 降解 Ang 1 7 血管紧张素家族的重要成员RAS系统中重要的七肽生物活性组分通过特异受体介导其作用作用不被AT1和AT2受体拮抗剂抑制特异性受体拮抗剂 D Ala Ang 1 7 特异性受体 AT 1 7 受体 Ang 1 7 对组织 器官的保护作用 增加一氧化氮的释放增加前列腺素PGE2和PGI2的释放生理作用 血管扩张 降血压 抑制血管平滑肌增殖 调节水 钠平衡 血小板聚集 通

13、过Ang 1 7 受体 激肽释放酶 激肽系统 Kallikrein KininSystem KKS 耐受性 ARB优于ACEI ARBvsACEI RAAS充分完全的抑制增强AT2亚型的作用安慰剂样的耐受性NKHollenberg PSSeverJoftheRAAS1 5 2000 ARB的肾脏保护优势 与ACEI相比 抑制旁路产生的血管紧张素II的有害作用AT1被阻断后 血管紧张素II将可以更多地与AT2受体结合发挥有益的效应 舒张血管 因此 ARB不会导致肾小球内压力骤然下降 肾小球滤过压得以维持 不会产生ACEI导致的咳嗽致SCr异常增高的不良反应轻致血钾升高的不良反应轻保护心血管系统

14、入球动脉 出球动脉 以AT2为主 以AT1为主 ARB与肾脏保护的循证证据 ARB与肾脏保护的循证证据 糖尿病肾病MARVEL RENAAL IDENT DETAIL研究蛋白尿 微量蛋白尿IRMA II DROP SMART研究IgA肾病HKVIN研究 ARBs肾保护作用 DETAIL IRMA2 IDNT RENAAL试验GFR比较 RENAAL GFR下降 ml min 1 73m2 year IDNT DETAIL Median Mean Parvingetal NEnglJMed2001 345 870 878 Brenneretal NEnglJMed2001 345 861 869

15、Lewisetal NEnglJMed2001 345 851 860 Barnettetal NEnglJMed2004 351 1952 1961 IRMA2 3 4年 2年 2 6年 5年 ARB 独立于降压的抗蛋白尿作用 Vibertietal Circulation2002 106 672 678 微量白蛋白尿和2型糖尿病患者的白蛋白排泄 MARVAL p 0 001 p ns Brenneretal NEnglJMed2001 345 861 869 Lewisetal NEnglJMed2001 345 851 860 IDNT p 0 003 p 0 001 大量蛋白尿患者的血

16、清肌酐 ARB阻止肾病的进展 DETAIL与最佳抗高血压治疗的GFR下降 Barnettetal NEnglJMed2004 351 1952 1961 Barnettetal ActaDiabetol2005 Inpress 2001年后 建议使用ACEI或ARB 1983 2001年间无特殊建议 Rossingetal GFR下降 ml min 1 73m2 年 DETAIL 5 2 3 7 6 5 4 3 2 1 0 最佳抗高血压治疗 替米沙坦80mg IRMAII 大剂量ARB降低尿白蛋白效果更佳 有效剂量300mg 初始降压剂量的2倍 相对基线改变 9 6 46 3 6 12 18 24 20 10 0 10 20 30 40 50 NEnglJMed2001 345 870 8 安慰剂 伊贝沙坦300mg 伊贝沙坦150mg 随访 月 NS P 0 001 BP目标值 135 85mmHg 低剂量缬沙坦降低尿白蛋白的作用 有效剂量40mg 初始降压剂量的0 5倍 Suzukik etal DiabetesResearchandClinicalPractice2002 57