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1、 第七讲新农药研究与开发 第七讲主要内容 一 化学合成与工艺研究二 生物筛选与作用机理三 农药安全评价四 农药管理与农药登记 一 化学合成与工艺研究 1 先导化合物的发现和优化先导化合物 是指通过生物测定 从众多的候选化合物中发现和选定的具有某种农药活性的新化合物 一般具有新颖的化学结构 并有衍生化和改变结构的发展潜力 经过结构优化 开发出受专利保护的新农药品种 1 发现途径 经验筛选直接针对有害生物 活体筛选供试化合物的可能活性 发展趋势 具有新颖化学结构的化合物 特别是 A 在分子中引入F Si Sn等原子和基团 B 新型杂环化合物 结构多种多样 潜力很大 优点 思路广 发现新颖结构及新型
2、生物活性的机会较多 缺点 工作量大 相对成功率很低 越来越困难 类推合成 即对已经开发的活性先导化合物进行衍生合成 开发新的农药品种或发现新的二次先导化合物 合成 模仿分子 me toomolecules 磺酰脲类除草剂三唑类杀菌剂有机磷类杀虫剂拟除虫菊酯类杀虫剂 天然产物模型 即从天然存在的化学品中获得具有生物活性的先导化合物 沙蚕毒素 杀螟丹 杀虫双 杀虫丹 杀虫磺 杀虫环等 拟除虫菊酯类毒扁豆碱 氨基甲酸酯类嘧菌酯溴虫腈 生物合理设计 以靶标生物体生命过程中某个关键的生理生化作用机制作为研究模型 设计合成干扰作用机制的化合物 从中筛选先导化合物 进行结构优化开发 以杀虫剂为例 第一步 研
3、究目标昆虫的某一生化途径 第二步 研究如何干扰上述的那个环节 即研究干扰的机制 第三步 根据研究清楚的靶标 人为地设计这种酶的抑制剂 合成筛选出的杀虫剂就是生物合理设计的杀虫剂 2 小试研究和中试研究 小试中的化学合成及工艺研究内容 选择合成路线 合成条件优化 测定和合成反应有关的理化数据 为设备选型及进一步的工业性试验提供依据 制定原料 中间体 产品的分析方法 进行物料能量衡算 初步评价其经济效益 提供适量合格产品进行田间药效试验评价和安全性评价 中试研究内容 验证小试结果 根据工程放大需要 建立一定规模的中间试验装置 考验工艺流程的合理性和操作条件的可靠性 测定物料平衡 热量平衡及制定过程
4、控制方案 主要设备材质选择和设备选型 较长周期稳定和连续运转 三废治理方案 原材料 中间体及产品的分析方法和建立产品质量标准 产品应用研究 中试技术及中间评价 基础设计与最终评价 二 生物筛选与作用机理 1 生物筛选的意义2 筛选生物材料3 筛选方法4 作用方式和作用机理研究 1 生物筛选的意义 1 生物筛选biologicalscreening概念 采取一定的可重复的方法和步骤 用一定剂量的候选化合物处理供试生物材料 根据供试生物材料的反应并经过特定的统计分析后 选出有效化合物供进一步商品化开发 或作为先导化合物进一步研究 2 生物筛选意义 筛选发现先导化合物 必须依赖生物筛选提供的各化合物
5、的生物活性信息 先导优化及分子设计 特别是构效关系 QSAR 研究必须依赖生物筛选提供定量活性资料 评价是否有商品化开发价值必须依赖生物筛选结果 可提供毒理学数据 2 供筛选的生物材料 1 生物筛选模式定向筛选 有预定目标 针对特定有害生物进行筛选 广泛筛选 又称普筛 没有限定和预期目标的筛选 2 选择原则 室内饲养繁殖技术简便快速 保证全年大量供应 不受季节性限制 广泛发生 为害主要 经济意义重要 分类代表性 3 筛选方法 1 初筛 A 杀虫活性初筛方法a 饲料混毒法 b 叶片浸药饲虫法 c 点滴法 d 药液浸虫法B 杀菌活性初筛方法a 抑制菌丝生长速率法 b 抑制孢子萌发法 c 抑菌圈法C
6、 除草剂活性初筛a 水琼脂培养基法 b 小麦去胚乳法 2 复筛一般5个浓度 求LD50 LC50或ED50 EC50和常用商品农药对照 评价是否可进入田间小区试验 3 田间小区药效试验影响药效的因素 药剂 生物 环境条件 4 作用方式和作用机理研究 1 了解主要作用方式的意义 选用正确的生物筛选方法商品农药施药技术效果评价等 2 关于作用机理开发工作的后期 三 农药安全评价 1 农药卫生毒理安全评价第一阶段 急性毒性试验急性经口毒性LD50试验 急性经皮毒性LD50试验 急性吸入毒性试验 适用于挥发性液体或可升华固体化合物 眼刺激试验 皮肤刺激试验及皮肤致敏试验 三 农药安全评价 1 农药卫生
7、毒理安全评价第二阶段 亚急性毒性试验蓄积毒性试验 原核细胞基因突变试验及Ames 鼠伤寒沙门氏菌回复突变 试验 体细胞 骨髓细胞微核试验或骨髓细胞染色体畸变分析任选一项 生殖细胞 睾丸细胞染色体畸变分析或显性致死试验任选一项 亚急性毒性试验对动物的染毒时间一般为14 28d 第三阶段 亚慢性毒性试验 包括90d的经口实验 21天经皮试验 21d或28d吸入试验 迟发性神经毒性试验 两代繁殖试验 致畸试验和代谢试验 第四阶段 慢性毒性试验 大鼠2年喂养试验 或小鼠1 5年喂养试验 2 农药环境安全评价 1 环境行为供试化合物在环境中发生的各种物理和化学现象的总称 包括化合物在环境中的化学行为与物
8、理行为 化学行为主要指化合物在环境的残留性及其降解与代谢过程物理行为主要指化合物在环境中的移动性及迁移扩散规律 2 生态效应包括化合物对非靶标生物毒性及化合物在生物体的富集作用 四 农药管理和农药登记 1 我国的农药管理制度2 农药管理的内容3 农药登记需要提供的资料 1 我国的农药管理制度 农药管理的概念 为了保证农药质量 防止农药得生产 经营 使用过程中对为畜 环境产生危害 使其农林牧业生产中发挥最大效益所制定的法律 法规或技术规范法律 国家立法机关制定 全面管理 行政法规 地方行政法规 具有强制性约束力 规定 规范 具有指导作用 但无法律约束力 1982年 我国实施农药登记制度 颁布 农
9、药登记规定 成立 农药登记评审委员会 标志我国真正的农药管理开始 2 农药管理内容 1 登记前管理农药登记分为3个阶段 田间试验阶段临时登记前的田间小区或相当于田间小区性质的试验阶段 临时登记阶段即大面积示范或试销 试用阶段 正式登记阶段在田间药效试验和残留试验完成后 且有完整的毒理学和环境生态学资料 可申请正式登记 2 登记后管理 农药标签管理主要内容 农药名称 规格 登记号 生产许可证号 净重 生产厂家 农药类别 使用说明 毒性标志 注意事项和生产日期 批号等 农药广告管理农药广告的审批原则 A 未经登记批准的农药产品不得登广告 B 广告内容应与农药登记证和农药登记公告相符 C 不得以任何
10、形式弄虚作假 蒙蔽或欺骗用户 对流通农药的监测 3 农药登记需要提供的资料 1 摘要 2 产品化学 有效成分 通用名称 化学名称 分子式等 原药 组成 理化性质 分析方法 合成方法等 制剂 英中文商品名 其他名称 类别 剂型等 3 毒理学 原药 急性 亚急性毒性 致突变试验 繁殖试验等 制剂 急性毒性 4 药效 室内生测结果 LD50 LC50 或ED50 EC50 两年两地的田间小区药效资料 5 残留 环境行为特征 残留分析方法 在其他国家的残留数据 作物中代谢 吸收 转化 分布 代谢物及毒性 国际或外国推荐的最高残留限量 申请人建议在中国的最高残留限量和安全间隔期 6 环境生态 环境行为特
11、征 挥发 土壤吸附 淋溶 土壤降解 水解 光解 生物富集作用 非靶标生物毒性 对鸟类 天敌 鱼类 水生生物 家蚕 蚯吲 土壤微生物毒性 7 标签 农药名称 以醒目大字表示 有效成分含量 有效成分通用名称 剂型 农药登记号 产品标准号 生产许可证号 净重 g kg 或净容量 ml L 生产厂 公司 地址 电话 电挂 邮编等 农药类别 按用途分 标志条除草剂 绿色杀虫剂 红色杀菌剂 黑色杀鼠剂 蓝色生长调节剂 深黄色 使用说明按登记作物及防治对象简述使用时间 用药量和施药方法 限用范围 与其他农药或物质混用禁忌 毒性标志及注意事项 毒性分为剧毒 高毒 中等毒 低毒 并按规定画出标志 中毒症状及急救措施 安全警句 安全间隔期 贮存的特殊要求 生产日期及批号 课堂测验题 任选3题 从环保角度入手 谈谈农药剂型发展的趋势 农药在环境和作物体内如何代谢 举例说明昆虫神经系统的杀虫剂作用靶标有哪些 举例说明设计下列药剂对蚜虫的盆栽药效试验方案 10 除尽SC 5 高效氯氰菊酯EC 20 叶蝉散EC 50 乐果EC 25 吡呀酮SC举例说明天然产物农药的主要类型 代表性品种的有效成分 作用机制和由其作为先导化合物开发的新农药品种某高尔夫球场杂草过多 请你为其设计一套可操作的综合控制技术 举例辨析题 杀虫剂必须有杀虫毒性 杀菌剂可以无杀菌毒性
