第五章外周神经系统药物

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1、第五章外周神经系统药物 药物化学 配套光盘 主要内容 掌握 熟悉 了解 马来酸氯苯那敏 盐酸苯海拉明 盐酸普鲁卡因 盐酸利多卡因的名称 化学结构 理化性质 临床用途 组胺H1受体拮抗剂和局部麻醉药的结构类型 熟悉组胺H1受体拮抗剂和局部麻醉药的的结构特点 作用特点 熟悉局部麻醉药的构效关系 外周神经系统药物的发展概况 学习要求 授课内容 重点难点 拓展链接 学习小结 学以致用 外周神经系统药物 主要内容 重点 难点 马来酸氯苯那敏 盐酸苯海拉明 盐酸普鲁卡因 盐酸利多卡因的名称 化学结构 理化性质 组胺H1受体拮抗剂和局部麻醉药的结构特点 典型药物的化学结构和结构特点 H1受体拮抗剂的构效关系

2、 局麻药的构效关系 学习要求 授课内容 重点难点 拓展链接 学习小结 学以致用 外周神经系统药物 主要内容 第三节 第四节 组胺H1受体拮抗剂 局部麻醉药 学习要求 授课内容 重点难点 拓展链接 学习小结 外周神经系统药物 学以致用 概述经典的H1受体拮抗剂非镇静性H1受体拮抗剂 结构类型构效关系 主要内容 学习要求 授课内容 重点难点 拓展链接 学习小结 学以致用 外周神经系统药物 第三节 第四节 组胺H1受体拮抗剂 局部麻醉药 概述经典的H1受体拮抗剂非镇静性H1受体拮抗剂 结构类型构效关系 主要内容 学习要求 授课内容 重点难点 拓展链接 学习小结 学以致用 外周神经系统药物 第三节 第

3、四节 组胺H1受体拮抗剂 局部麻醉药 概述经典的H1受体拮抗剂非镇静性H1受体拮抗剂 结构类型构效关系 主要内容 单选题 多选题 问答题 学习要求 授课内容 重点难点 拓展链接 学习小结 学以致用 案例分析 外周神经系统药物 什么是过敏 对某些物质 如细菌 花粉 食物或药物 境遇 如精神 情绪激动或曝露阳光 或物理状况 如受冷 所产生的超常的或病理的反应 当人体抵抗抗原侵入功能过强时 在过敏原的刺激下就会发生过敏反应 背景介绍 背景介绍 过敏性疾病过敏性紫癜一种血管变态反应性出血疾病 机体对某些物质发生变态反应 引起广泛性小血管炎 使小动脉和毛细血管通透性和脆性增高 伴有出血和水肿 童和青少年

4、多见 过敏性皮炎过敏性皮炎主要表现为皮肤红肿 搔痒 疼痛 荨麻疹 湿疹 斑疹 丘疹 风团皮疹 紫癜等 呼吸道过敏 1 过敏性哮喘 2 过敏性鼻炎 3 支气管哮喘 4 花粉过敏脸部红血丝过敏性休克小儿过敏食物过敏 过敏症状 背景介绍 诱发过敏反应的抗原称为过敏原 吸入式过敏原 如花粉 柳絮 粉尘 螨虫 动物皮屑 油烟 油漆 汽车尾气 煤气 香烟等 食入式过敏原 如牛奶 鸡蛋 鱼虾 牛羊肉 海鲜 异体蛋白 酒精 毒品 抗菌素 消炎药 香油 香精 葱 姜 大蒜以及一些蔬菜等 接触式过敏原 如冷空气 热空气 紫外线 辐射 化妆品 洗发水 洗洁精 染发剂 肥皂 化纤用品 塑料 金属饰品 手表 项链 戒指

5、 耳环 细菌 霉菌 病毒 寄生虫等 注射式过敏原 如青霉素 链霉素 异种血清等 自身组织抗原 精神紧张 工作压力 受微生物感染 电离辐射 烧伤 过敏原 过敏性疾病的治疗 神经递质存在于肥大细胞中 受到外界刺激时 向细胞间液中释放组胺分布于肺 胃肠道和皮肤当变态反应或理化刺激时释放组胺 肝素 蛋白水解酶 5 HT等 引起变态反应性或过敏性反应由于组胺与受体作用而产生的生理反应 第三节组胺H1受体拮抗剂 组胺酸 组胺 H1 受体 存在于支气管 胃肠道平滑肌及其他多种组织影响肠道 子宫 支气管等平滑肌收缩 毛细管壁舒张 血管壁渗透压增加 产生水肿和痒感H2 受体 存在于胃及十二指肠细胞膜促使胃酸增加

6、 溃疡形成H3 受体 存在于脑神经细胞及肥大细胞上作用机制尚未完全确定 组胺与受体作用可产生不同效应 H1 受体拮抗剂 用于治疗变态反应性疾病如过敏性哮喘 鼻炎和荨麻疹以及晕动症如晕车 船等H2 受体拮抗剂 用于胃溃疡的治疗 在消化系统药物中介绍 抗组胺药分为 经典的抗组胺药物 第一代 脂溶性很高 通过血脑屏障进入中 产生中枢抑制的副作用对H1受体的针对性不强 出现了抗其他神经递质的副作用 非镇静的H1受体拮抗剂 第二代 中枢抑制作用很小或没有 H1 受体拮抗剂 临床应用皮肤 粘膜过敏性疾病如过敏性鼻炎 过敏性皮肤病 过敏性结膜炎 急慢性荨麻疹 过敏性哮喘等的治疗 H1受体拮抗剂的分类 1 乙

7、二胺类H1受体拮抗剂 结构式 Ar可为苯基 对位取代苯基或噻吩基Ar 常为苯基或2 吡啶基R及R 常为甲基 也可环合成杂环 抗组胺作用弱于其他结构类型 并具有中等程度的中枢镇静作用 还可引起胃肠道功能紊乱 局部外用可引起皮肤过敏 曲吡那敏 安他唑啉 1 乙二胺类H1受体拮抗剂 2 氨基醚类H1受体拮抗剂 用Ar Ar CHO 代替乙二胺类的ArCH2 Ar N 部分就成为氨基醚类 特点 第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用 常见嗜睡 头晕 口干等不良反应 但胃肠道反应的发生率较低 部分药物在常用量时就可治疗失眠 盐酸苯海拉明DiphenhydramineHydrochl

8、oride N N 二甲基 2 二苯基甲氧基 乙胺盐酸盐 化学名 又名 苯那君 易被氧化变色 水溶性小 分散在水层 白色乳浊 鉴别 遇硫酸初显黄色 继而变橙红色 加水稀释后呈白色乳浊液 本品水溶液 滴加硝酸银试液 即生成白色凝乳状沉淀 叔胺结构 有类似生物碱的颜色反应和沉淀反应 性质 镇静 止吐 防晕作用主要用于治疗过敏性疾病 也常用于乘车 乘船引起的恶心 呕吐 头晕 茶苯海明 应用 司他斯汀 非镇静性抗组胺药 属于第二代抗组胺药物 氯马斯汀 其他药物 3 丙胺类H1受体拮抗剂 乙二胺类中的ArCH2 Ar N 被Ar Ar CH 置换 或将氨基醚类中的 O 去掉 就成为丙胺类抗组胺药 作用特

9、点 抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱 产生嗜睡现象较轻 马来酸氯苯那敏ChlorphenamineMaleate 因含有一个手性中心 存在一对光学异构体 其S 构型的右旋体的活性比消旋体约强二倍 急性毒性也较小 R 构型的左旋体的活性仅为消旋体的1 90 扑尔敏为消旋体 又名 扑尔敏 使其具有相当的亲水性而难以进入中枢神经系统 阿伐斯汀 E型 反式 异构体的活性大大高于Z型 顺式 体 临床 用于过敏性鼻炎 花粉病 荨麻疹 皮肤划痕症等 烯丙酸基 4 三环类H1受体拮抗剂 分子中的两个芳环的邻位相互连结 构成三环类H1受体拮抗剂 中枢镇静作用低 氯雷他定 盐酸赛庚啶 5 哌嗪类H1受体拮抗剂 用

10、Ar Ar CHN 代替乙二胺类的ArCH2 Ar N 并将两个氮原子组成一个哌嗪环 就构成了哌嗪类抗组胺药 有的具有钙离子通道阻断作用 特点 有的有平喘效果 有的具有抗晕动作用 除抗组胺H1 受体作用外 盐酸西替利嗪CetirizineHydrochloride 由于 COOH易离子化 不易透过血脑屏障 进入中枢神经系统的量极少 属于非镇静性抗组胺药服药后 很快和很好地被吸收 作用时间长 作用特点 其他药物 美克洛嗪 桂利嗪 氟桂利嗪 6 哌啶类H1受体拮抗剂 非镇静性H1受体拮抗剂的主要类型 息斯敏 基本结构 组胺H1受体拮抗剂的结构特点 过敏的发生机制和抗过敏示意图 拓展链接 抗组胺药构

11、效关系 Ar1和Ar2为苯环或芳杂环 芳杂环上可以有甲基或卤原子取代 两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后 成为三环类抗过敏药物 X N 乙二胺类 O 氨基醚类 或C 丙胺类 n通常为2 芳环与叔氮原子距离为0 5 0 6nm两个芳杂环不共平面时才具有较大活性 大多数H1受体拮抗剂具有旋光和几何异构体 不同异构体之间的活性和毒副作用都有差异 手性中心近芳环端 右旋体活性高手性中心近氨基端 差别不大几何异构体 反式 E 活性比顺式 Z 大 2005年6月28日 世界变态反应组织 WAO 联合各国变态反应机构共同发起了对抗过敏性疾病的全球倡议 将每年的7月8日定为世界过敏性疾病日

12、旨在通过增强全民对过敏性疾病的认识 共同来预防过敏反应如过敏性哮喘 世界过敏日 组胺H1受体拮抗剂 马来酸氯苯那敏结构特点 旋光异构体 应用 盐酸西替利嗪 氯雷他定结构特点 应用 非镇静性H1受体拮抗剂 苯海拉明 赛庚啶 酮替芬结构特点 应用 概述 发展 结构类型 构效关系 作用特点 经典的H1受体拮抗剂 学习小结 麻醉药分为全身麻醉药和局部麻醉药全身麻醉药作用于中枢神经系统 从而使意识 感觉特别是痛觉消失和骨骼肌松弛局部麻醉药作用于神经末梢或神经干 可逆性地阻断感觉神经冲动的传导 在意识清醒的条件下引起局部组织暂时痛觉消失 以便顺利地进行外科手术 第四节局部麻醉药 1860年从古柯树叶中提取

13、到一种生物碱 命名为可卡因 Cocaine 1884年作为局麻药应用 可卡因有兴奋中枢的作用 已成为国际上毒品之一 一 发展 成瘾性 致变态反应性 组织刺激性 水溶液不稳定 苯甲酸酯在Cocaine的局部麻醉作用中的重要性 1890年证实苯佐卡因具有局部麻醉作用 1904年开发出了普鲁卡因 酯类局部麻醉药 盐酸普鲁卡因酰胺类局部麻醉药 盐酸利多卡因氨基酮类局部麻醉药 盐酸达克罗宁氨基醚类局部麻醉药氨基甲酸酯类局部麻醉药脒类局部麻醉药 局部麻醉药作用机理 降低神经细胞兴奋性阻断钠离子传导发挥作用 局麻药分类 二 苯甲酸酯类局麻药 化学名 4 氨基苯甲酸 2 二乙氨基 乙酯盐酸盐 盐酸普鲁卡因Pr

14、ocaineHydrochloride 至今仍为广泛使用的局部麻醉药 具有良好的局部麻醉作用 毒性低 无成瘾性 用于浸润麻醉 阻滞麻醉 腰麻 硬膜外麻醉和局部封闭疗法 芳香酸 结构特点 氧化 二乙氨基乙醇 酯化 脱水 对硝基苯甲酸 二乙氨基乙酯 还原 成盐 合成 盐酸普鲁卡因 性质 水解性 还原性 鉴别反应 碱性 在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐 加碱性 萘酚试液 生成猩红色偶氮颜料 鉴别 芳香第一胺类反应 重氮化偶合反应 还原性 芳伯氨基的氧化是其变色的原因影响因素 pH 酸性溶液中较稳定 碱性溶液中较易氧化温度 温度高 氧化加快其他 紫外光 空气中的氧 重金属离子均可加速其氧化变色 水解后失

15、效酯类局部麻醉作用持续时间短 中和 水解 酸化 酯的水解性 酸 碱和体内酯酶均能促使水解 结构改造 其他苯甲酸酯类药物 利多卡因 1943年首次合成 比普鲁卡因强2 9倍 维持时间延长一倍 毒性也相应增大 具有抗心律失常作用 氨基和羰基位置互换 三 酰胺类局麻药 酰胺键代替酯键 用作局部麻醉药静脉注射用于治疗室性心动过速和频发室性早搏 是治疗室性心律失常和强心苷中毒引起的心律失常的首选药物还可用于顽固性癫痫 功能性眩晕症以及各种疼痛的治疗 盐酸利多卡因LidocaineHydrochloride 利多卡因 邻位的两个甲基起空间位阻作用 比普鲁卡因作用强 维持时间长和毒性大 盐酸达克罗宁 刺激大

16、 仅作表面麻醉药 以电子等排体CH2代替O 四 氨基酮类局麻药 氨基酮类 普莫卡因 奎尼卡因 五 氨基醚类局麻药 六 氨基甲酸酯类局麻药 七 脒类局麻药 卡比佐卡因 非那卡因 局部麻醉药的构效关系 亲脂性部分 中间部分 亲水部分 可为芳烃 芳杂环 以苯环作用较强 苯环上邻对位给电子取代基如氨基 烷氧基有利于增加活性 而吸电基会使活性下降 多数为叔胺 仲胺的刺激性较大 N原子上的取代基C总和3 5最好 也可以是脂环胺 哌啶最好 在苯环和羰基之间插入 CH2 O 破坏了共轭体系 活性下降插入 CH CH 则保持活性 通常以n 2 3碳原子为最好 决定药物稳定性 影响作用时间作用时间 CH2CO CONH COS COO 作用强度 COS COO CH2CO CONH 局麻药的作用机制 局麻药降低神经细胞兴奋性 但不影响静息电位目前大多数研究者倾向于认为局麻药是通过与钠离子通道的某个 些 位点结合而阻断钠离子传导来发挥作用的 但这个 些 结合位点的精确定位 以及为何所有的局麻药都作用于共同的位点 有待更深入的研究 拓展链接 局麻药发现及其发展 古柯树叶1532 可卡因1860 临床1884