药物性肝损伤：现状与对策

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1、药物性肝损伤 现状与对策 大连医科大学附属第二医院李荣宽 药物性肝损伤 药物性肝损伤 drug inducedliverinjury DILI 是指由各类处方或非处方的化学药物 生物制剂 传统中药 TCM 天然药 NM 保健品 HP 膳食补充剂 DS 及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤 2 发病率和流行趋势 在发达国家 DILI发病率估计在1 100000 20 100000或更低 2002年法国报道DILI年发病率约为13 9 100000 2013年冰岛报道DILI年发病率约为19 1 100000 3 发病率和流行趋势 我国目前缺乏面向普通人群的大规模DILI流行病学数据 尚不清楚DI

2、LI在人群中的确切发病率 我国人口基数庞大 临床药物种类繁多 人群不规范用药较为普遍 应用TCM NM HP DS等较为随意 医务人员和公众对药物安全性问题和DILI的认知尚不够 因此DILI发病率有逐年升高趋势 4 发病率和流行趋势 已知全球有1100多种上市药物具有潜在肝毒性 常见的包括非甾体类抗炎药 NSAIDs 抗感染药物 含抗结核药物 抗肿瘤药物 中枢神经系统用药 心血管系统用药 代谢性疾病用药 激素类药物 某些生物制剂和TC NM HP DS等 5 发病率和流行趋势 在欧美发达国家 NSAIDs 抗感染药物 草药和膳食补充剂 HDS 是导致DILI的常见原因 其中 对乙酰氨基酚 A

3、PAP 是引起ALF最主要的原因 TCM NM HP DS或HDS 草药和膳食补充剂 作为DILI的病因在全球越来越受到重视 2013年冰岛一项前瞻性研究表明该国HDS占DILI病因的16 美国DILIN数据显示HDS占DILI病因的20 以上 6 已被FDA撤回药物 溴芬 Duract 非甾体抗炎药 1997年用作骨科短期止痛剂 因导致500多例严重肝损伤于1998年撤回 曲格列酮 Rezulin 1997年批准治疗2型糖尿病 上市后引起89例ALF 65例死亡而撤市 泰利霉素 Ketek 由FDA2004年4月批准用于治疗成人呼吸道感染 曾广泛使用 2006年1月FDA发布严重肝毒性警告

4、2006年6月因该药导致死亡4例 肝移植1例 因其肝毒性2007年2月 FDA进一步删除了急性细菌性鼻窦炎和慢性支气管炎急性细菌性发作等适应证 目前适应证仅为轻度至中度社区获得性肺炎 治疗注意力缺失和嗜睡的Pemoline Cylert 因具有肝毒性 FDA认为其风险大于益处 2005年5月停止在美国销售 ChinJHepatol March2012 V01 20 No 3 7 发病率和流行趋势 国内报道较多的与肝损伤相关的TCM NM HP DS有何首乌 土三七 以及治疗骨质疏松 关节炎 白癜风 银屑病 湿疹 痤疮等疾病的某些复方制剂等 由于组分复杂 很难确定究竟是哪些成分引起肝损伤 8 发

5、病率和流行趋势 导致药物性肝损伤的前三类药物为中草药 抗结核药及抗肿瘤药 构成比 回顾性调查2000年5月至2010年5月浙江安吉人民医院梅西分院和浙江大学附属第一医院治疗药物性肝炎124例患者的临床资料 探讨药物性肝损害的病因与临床表现 江文华等 中国医刊 2012 47 6 58 59 中草药 抗结核药 抗肿瘤药 解热镇痛药 镇静及抗精神病药 抗真菌药 心血管药 抗甲状腺功能亢进药 降糖药 降脂药 其他 9 发病原因 宿主因素 宿主因素包括遗传学因素和非遗传学因素 遗传学因素主要是指与DILI相关药物代谢酶 药物转运蛋白和人类白细胞抗原系统 HLA 等的基因多态性 不同种族的患者对DILI

6、的易感性可能存在差异 非遗传学风险因素众多 尚未发现其中任何一种是所有DILI的主要风险因素 10 非遗传学风险因素 1 年龄 高龄可能是DILI的重要易感因素 2 性别 女性可能对某些药物 如米诺环素 甲基多巴等表现出更高的易感性 TCM NM HP DS引起的肝损伤在女性中更多见 3 妊娠 妊娠期DILI常见可疑药物有甲基多巴 肼苯达嗪 抗生素 丙基硫氧嘧啶及抗逆转录病毒药物等 PTU可致孕妇暴发性肝炎 病死率高 FDA已给予黑框警示 4 基础疾病 有慢性肝病基础的患者一旦发生DILI 出现肝功能衰竭甚至死亡的风险更高 发病原因 宿主因素 11 药物因素药物的化学性质 剂量 疗程 以及药物

7、相互作用常可影响DILI的潜伏期 临床表型 病程和结局 药物相互作用是临床上DILI风险增加不容忽视的因素 如当抗结核药物与抗真菌药 甲氨蝶呤 抗痉挛药 氟烷等药物同时使用时 DILI的发生率将增加 中药材种植和炮制等过程中的污染也是增加DILI发生风险的重要因素 发病原因 药物因素 12 发病机制 DILI发病机制复杂 往往是多种机制先后或共同作用的结果 迄今尚未充分阐明 通常可概括为药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性作用 药物的直接肝毒性是指摄入体内的药物和 或 其代谢产物对肝脏产生的直接损伤 往往呈剂量依赖性 通常可预测 也称固有型DILI InDILI 药物的直接肝毒性可进一步引起免疫和

8、炎症应答等其他肝损伤机制 特异质性肝毒性的发生机制是近年的研究热点 13 发病机制 特异质性肝毒性的发生机制 药物代谢酶系 细胞色素P450等 跨膜转运蛋白 ATP结合盒B11等 及溶质转运蛋白 阴离子转运多肽1B1等 的基因多态性可导致这些酶或转运蛋白功能异常 HLA的基因多态性可导致对某些药物较易产生适应性免疫应答 这些基因多态性及其表观遗传特点可增加宿主对DILI的易感性 药物及其代谢产物可活化多种死亡信号通路 促进细胞凋亡 坏死和自噬性死亡的发生 14 肝外系统表现 发热 皮疹 关节痛 淋巴结肿大等 有系统脉管炎者 更有助诊断血象 嗜酸性粒细胞增多 大于6 免疫学 应用相关药物致敏的巨

9、噬细胞移动抑制试验及 淋巴细胞转化试验阳性组织学改变 肝小叶或腺泡的区带坏死 微泡脂肪肝 嗜酸性粒细胞浸润 单纯性淤胆 破坏性胆管病变 肝血管损害病变以及肉芽肿性肝炎等偶尔因再次给药 迅速激发 病变复发 DILI的临床表现 15 DILI的临床分型 按发病机制的分型 固有型和特异质型 按病程的分型 急性DILI和慢性DILI 慢性DILI定义为 DILI发生6个月后 血清ALT AST ALP及TBil仍持续异常 或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据 在临床上 急性DILI占绝大多数 其中6 20 可发展为慢性 有研究显示 急性DILI发病3个月后约42 的患者仍存在肝脏生化指标异

10、常 随访1年约17 的患者仍存在肝生化指标异常 按受损靶细胞类型的分类 肝细胞损伤型 胆汁淤积型 混合型和肝血管损伤型 16 DILI的临床分型 1 肝细胞损伤型 ALT 3 ULN 且 5 2 胆汁淤积型 ALP 2 ULN 且 2 3 混合型 ALT 3 ULN ALP 2 ULN 且2 5 若ALT和ALP达不到上述标准 则称为 肝脏生化学检查异常 ALT实测值 ALTULN ALP实测值 ALPULN 在病程中的不同时机计算 值 有助于更准确地判断DILI的临床类型及其演变 17 DILI的临床分型 肝血管损伤型DILI相对少见 发病机制尚不清楚 靶细胞可为肝窦 肝小静脉和肝静脉主干及

11、门静脉等的内皮细胞 临床类型包括肝窦阻塞综合征 肝小静脉闭塞病 SOS VOD 紫癜性肝病 PH 布加综合征 BCS 可引起特发性门静脉高压症 IPH 的肝汇管区硬化和门静脉栓塞 肝脏结节性再生性增生 N H 等 致病药物包括含吡咯双烷生物碱的草药 某些化疗药 同化激素 避孕药 免疫抑制剂及ART等 SOS VOD与肝窦和肝脏终末小静脉内皮的损伤有关 临床上主要由大剂量放化疗以及含吡咯双烷生物碱的植物如土三七等引起 18 诊断和鉴别诊断 当前 DILI的诊断仍属排他性诊断 首先要确认存在肝损伤 其次排除其他肝病 再通过因果关系评估来确定肝损伤与可疑药物的相关程度 DILI发病时间差异很大 与用

12、药的关联常较隐蔽 缺乏特异性诊断标志物 下列情况应考虑肝活组织检查 1 经临床和实验室检查仍不能确诊DILI 尤其是AIH仍不能排除时 2 停用可疑药物后 肝脏生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化的其他迹象 3 停用可疑药物1 3个月 肝脏生化指标未降至峰值的50 或更低 4 怀疑慢性DILI或伴有其他慢性肝病时 5 长期使用某些可能导致肝纤维化的药物 如甲氨蝶呤等 19 药物性肝损伤病理表现 胡锡琪 药物性肝损伤组织病理学评分探讨 中华肝脏病杂志2012 20 3 21 图1大泡性脂肪变 图2小泡性脂肪变 图3肝细胞性胆汁淤积 图4 5肝细胞凋亡 见嗜伊红小体 除外寄生虫和嗜酸性肉芽肿 对DI

13、LI诊断相对特异 图6上皮内肉芽肿 图7桥样坏死区网状塌陷伴铁沉着 图8小泡性脂肪变 凋亡小体 桥样坏死 网装支架塌陷 铁沉着 图9凋亡小体 汇管区淋巴细胞浸润 DILI严重程度分级 目前国际上通常将急性DILI的严重程度分为1 5级 0级 无肝损伤 患者对暴露药物可耐受 无肝毒性反应 1级 轻度肝损伤 血清ALT和 或ALP呈可恢复性升高 TBil 2 5 ULN 2 5mg dl或42 75 mol L 且INR 1 5 多数患者可适应 可有或无乏力 虚弱 恶心 厌食 右上腹痛 黄疸 瘙痒 皮疹或体质量减轻等症状 2级 中度肝损伤 血清ALT和 或 ALP升高 TBil 2 5 ULN 或

14、虽无TBil升高但IN 1 5 上述症状可有加重 22 3级 重度肝损伤 血清ALT和 或 ALP升高 TBil 5 ULN 5mg dl或85 5 mol L 伴或不伴IN 1 5 患者症状进一步加重 需要住院治疗 或住院时间延长 4级 ALF 血清ALT和 或 ALP水平升高 TBil 10 ULN 10mg dl或171 mol L 或每天上升 1 0mg dl 17 1 mol L IN 2 0或PTA 40 可同时出现 1 腹水或肝性脑病 或 2 与DILI相关的其他器官功能衰竭 5级 致命 因DILI死亡 或需接受肝移植才能存活 DILI严重程度分级 23 诊断流程 24 ouss

15、elUclaf因果关系评估法 UCAM量表根据评分结果将药物与肝损伤的因果相关性分为5级 极可能 8分 很可能 6 8分 可能 3 5分 不太可能 1 2分 可排除 0分 DILI的治疗 DILI的基本治疗原则 1 及时停用可疑肝损伤药物 尽量避免再次使用可疑或同类药物 2 应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险 3 根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗 4 ALF SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植 25 DILI的治疗药物治疗 重型患者可选用N 乙酰半胱氨酸 NAC NAC可清除多种自由基 临床越早应用效果越好 成人一般用法 50 150mg kg d 总疗程

16、不低于3d NAC是2004年被美国FDA批准用来治疗对乙酰氨基酚 APAP 引起的InDILI的唯一解毒药物 2011年美国肝病学会 AASLD ALF指南推荐NAC用于药物及毒蕈引起的ALF的治疗 2014年美国胃肠病学院 ACG 的IDILI临床诊治指南推荐应用NAC治疗早期ALF患者 因在儿童非APAP引起的ALF随机对照治疗研究中结果不一致 故不建议NAC用于儿童非APAP所致药物性ALF的治疗 尤其是0 2岁的患儿 26 DILI的治疗 我国食品药品监督管理总局 CFDA 最近批准增加急性DILI为异甘草酸镁的治疗适应证 可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI 有经验表明 轻 中度肝细胞损伤型和混合型DILI 炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂 炎症较轻者可试用水飞蓟素 胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸 UDCA 有报道腺苷蛋氨酸 SAMe 治疗胆汁淤积型DILI有效 上述药物的确切疗效有待严格的前瞻性随机对照研究加以证实 27 甘草酸发展简史 28 DILI的治疗 糖皮质激素对DILI的疗效尚缺乏随机对照研究 应严格掌握治疗适应证 宜用于超敏或自身免疫征