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1、 心力衰竭是由于任何原因的初始心肌损伤 心肌梗死 血液动力负荷过重 炎症 引起心肌结构和功能的变化最后导致心室射血 充盈功能低下 美国心衰分期 阶段A StageA 心衰的高危人群 athighriskforHF 目前尚无心脏的结构或功能性异常也无任何心衰的症状和 或体症如 高血压病 冠心病 糖尿病 肥胖 代谢综合症 是前心衰 pre HF 阶段 心衰是可以预防的 控制高血压和糖尿病可使新发心衰的危险性分别降低约50 56 有多重危险因素者 可考虑应用ACE抑制剂 IIa类A 阶段B StageB 前临床心衰阶段 Pre clinicalHF 患者已发展成器质性 结构性心脏病但从无心衰的的症状
2、和 或体症例如 左室肥厚 左室扩张 收缩力低下 无症状性心瓣膜病 以往有心肌梗死史者 ACE抑制剂 ARB 受体阻滞剂也可应用于射血功能低下的患者 不论有 无心肌梗死史 Patientshavethemosttolose Cardiacremodeling isaprogressive self perpetuatingprocess 患者有基础的结构性心脏病以往或目前有心衰的症状和 或体症 如呼吸困难 无力 液体潴留 常规联合应用用利尿剂 ACE抑制剂 阻滞剂改善症状加用洋地黄 阶段C StageC 阶段D StageD 即难治性心衰需特殊干预者患者有进行性结构性心脏病虽经强力的内科治疗 但
3、休息时仍有症状以及需要特殊干预的患者 所有StageA B C的措施 包括ACEI 可应用以下手段 心室辅助装置 心脏移植 间歇性静脉滴注正性肌力药以缓解症状如果肾功能不全严重 水肿又变成难治性 可应用超滤法或血液透析 1750 1800 1850 1900 1950 2000 Digitalis WilliamWithering 1785 饮食 WalterKempner 1939 60年代初利尿剂70 80年代血管扩张剂非洋地黄正性肌力药物 1987ACEI 1995 受体阻滞剂 1999醛固酮拮抗剂 2003血管紧张素受体 1 AT 1 拮抗剂 神经内分泌调节治疗 血流动力学治疗 心衰治
4、疗决策的演变 90年代 2001 修复衰竭心肌的生物学性质阻断神经内分泌 细胞因子系统的激活和心肌重塑之间的恶性循环 治疗的关键 心衰治疗概念的根本性转变 从短期的 血液动力学 药理学措施转变为长期的 修复性策略 目的是有利地改变衰竭心脏的生物学性质 阻滞肾素血管紧张素系统的五种方式 受体阻滞剂肾素抑制剂ACE抑制剂ARBALDAnt 巴西穴居毒蛇 Bothropsjararaca ACEI的研究和发展 心血管疾病治疗领域的一个传奇故事 1960 70s 神经体液因素的激活一度被误认为左室 LV 功能异常患者存活的可能机制 随后证实肾素 血管紧张素 RA 系统的抑制才能使之受益1977年 施贵
5、宝公司科学家Ondetti根据ACE底物的化学结构推测设计出ACE的活性部位模型1981年 全球第一个ACEI开博通上市并用于治疗高血压80年代早期ACEI扩展到对慢性心力衰竭 CHF 的治疗80年代末与90年代初 证实ACEI改善左室重构 提高左室功能不全患者的生存率90年代 进一步证实梗死后早期应用ACEI有效改善临床转归晚近的研究表明ACEI对大范围的左室功能正常但具有心血管高危因素的患者有益 KhalilME JACC2001 37 7 1757 64 1987年应用ACE抑制剂治疗心力衰竭的临床试验CONSENSUS不同于以往应用正性肌力药和血管扩张剂治疗心衰的试验 成功地降低了心衰
6、的死亡率27 ACEI与心力衰竭 是第一类药物证明能降低心衰的死亡率 是心衰治疗的基石Cornerstone E BraunwaldM Bristow1991 2000 ACE抑制剂 从此 心肌重构的概念 心衰治疗决策的根本性转变 神经内分泌抑制剂 开拓了生物学治疗的新纪元 2001 中国 ACC AHA ESC心力衰竭指南和建议 ACEI与心力衰竭 大量证据表明ACEI对心衰益处明显 迄今为止 已有39个应用ACEI治疗心力衰竭的临床试验 包括8308例心力衰竭患者 所有39项试验均证实 在利尿剂基础上加用ACEI 均能改善临床症状 对轻 中 重度心力衰竭均有效 使死亡的危险性平均下降24
7、95 可信限13 33 亚组分析进一步表明 ACE抑制剂能延缓心肌重构 防止心室扩大的发展 包括无症状心力衰竭患者这些临床试验奠定了ACE抑制剂作为心力衰竭治疗的基石和首选药物的地位 慢性收缩性心力衰竭治疗建议 ChinJCardiol January2002 Vol 30No 1 39项试验的荟萃分析结果显示了ACEI对心衰的显著益处 ACEI组降低24 P 0 001 ACEI降低35 P 0 001 因心力衰竭住院或死亡 总死亡率 JAMA May10 1995 273 18 1450 6 ACEI治疗心衰的循证医学证据 试验 发表年份 入选标准病例数随访时间主要终点CONSENSUSN
8、YHAIV253提前结束死亡率 27 1987 证实了ACEI是严重心力衰竭的标准治疗药SOLVDNYHAII III256941 4月因心衰死亡 1991 EF 35 和住院 26 证实了ACEI是轻 中度心力衰竭的标准治疗药V HeFTIINYHAII III80460月与肼屈嗪 硝酸EF 45 异山梨酯组相比 28 ACEI与心肌梗死后心力衰竭 心梗后合并LVSD和 或HF的高危患者在所有心梗后患者中只占40 但其病死 病残率却占总病死 病残率的80 ACEI降低心肌梗死死亡率研究 早期治疗CONSENSUSIIGISSI3ISIS4Chinese Cap 高风险患者 长期治疗SAVE
9、EF 40 AIRE 临床心力衰竭 SMILE 前壁心肌梗死 未溶栓 TRACE 室壁运动评分 EF 35 10万例的临床试验证实了ACE I对心肌梗死患者的益处 SAVE AIRE TRACE研究荟萃分析 年 安慰剂 FlatherMD etal Lancet 2000 355 1575 1581 OR 0 74 0 66 0 83 ACE I 702 2995 23 4 安慰剂 866 2971 29 1 ACEI可以使高危心梗的总死亡率降低26 总死亡率 OR 95 CI FlatherMD etal Lancet 2000 355 1575 1581 因心衰再次住院 n 460 n 3
10、55 n 324 n 391 心血管死亡 心肌梗死 因心衰再次住院 n 1049 n 1244 心肌梗死复发 ACEI降低心血管死亡和主要心血管事件危险25 死亡及主要心血管事件发生率 SAVE AIRE TRACE研究荟萃分析 OR oddRatio ACEI的临床实践 ACEI适应证全部阶段A B C D患者 目前尚无心脏结构和 或 功能异常 但有心力衰竭高发危险的患者 阶段A IIaA 阶段B C D IA 全部NYHAI II III IV级患者 IA 所有慢性收缩性心力衰竭患者 包括无症状的左室收缩功能异常患者都必须使用ACEI 而且需要无限期地终生使用除非有禁忌证或不能耐受 ACC
11、 AHA心衰指南 2005 ACEI用于心力衰竭患者特征和适应证推荐类别证据水平所有LVEF降低的有症状心衰患者 心功能 级 A心肌梗死后左室收缩功能异常 有或无心力衰竭症状 A左室收缩功能异常但无心衰症状亦无心肌梗死病史 A有心力衰竭高发危险的患者 aA舒张性心力衰竭 aC ESC ACEIConsensus2004 血管紧张素II导致内皮功能紊乱的机制 氧化应激 内皮功能紊乱 内皮素儿茶酚胺 NO 局部介质 生长因子细胞因子基质 蛋白质水解炎症 VCAM ICAM细胞因子 PAI 1 血小板聚集 组织因子 血管收缩 血栓形成 炎症反应 斑块破裂 血管损伤与重塑 临床事件 DzauVJ Hy
12、pertension 2001 37 1047 1052 组织ACE AngII GFR蛋白尿醛固酮释放肾小球硬化 血管紧张素II与终末器官损害之间的关系 AdaptedfromWillenheimerRetal EurHeartJ 1999 20 997 1008 Dahl fB JHumHypertens 1995 9 suppl5 S37 S44 DaughertyAetal JClinInvest 2000 105 1605 1612 FyhrquistFetal JHumHypertens 1995 9 suppl5 S19 S24 BoozGW BakerKM HeartFailR
13、ev 1998 3 125 130 BeersMH BerkowR eds TheMerckManualofDiagnosisandTherapy 17thed WhitehouseStation NJ MerckResearchLaboratories 1999 1682 1704 AndersonS ExpNephrol 1996 4 suppl1 34 40 FogoAB AmJKidneyDis 2000 35 179 188 AIIAT1receptor 动脉粥样硬化血管收缩血管增生内皮功能紊乱 左心室肥厚纤维化重构细胞凋亡 卒中 死亡 高血压心肌梗死 心衰 肾衰 缓激肽 NO PG
14、I2对内皮功能的作用 是ACEI发挥作用的第二大主要机制ACEI减少BK降解 NO PGI2释放 血管扩张 BPNO PGI2是内皮功能的重要调节因子 ACEI通过改善内皮功能带来更多治疗益处 Ang 1 7 Ang 1 7 是RAS系统的活性成分之一 可由AngI AngII或Ang 1 9 生成 起作用为AngII的反向调节激素 抑制后者的加压 增殖及促血管生成的作用长期使用RAS阻断剂可使Ang 1 7 浓度增加5 50倍 与其受体结合促进NO PGI2 抗凝血的内皮调节因子 的合成与释放 Ang 1 9 Ang 1 9 是目前了解较少的RAS系统的成分之一 目前认为是无活性肽 最近发现
15、其可由AngI经由一种新发现的酶ACE2催化生成 与Ang 1 7 类似 Ang 1 9 亦可增加NO的释放有趣的是 只有在给予ACEI后 才能在大鼠的血浆和肾脏中发现Ang 1 9 对RAS和KKS的新认识 FerrarioCM StrawnWB AmJCardiol2006 98 121 128 缓激肽 无活性肽 ACE NEP ACE2 ACE ACE AT1 R AT2 R ACE2 血管紧张素原 血管紧张素I 血管紧张素 AT 1 7 R Mas R 血管收缩醛固酮分泌促纤维化增殖氧化应激炎症反应 抗增殖效应 血管紧张素 1 7 血管紧张素 1 5 血管舒张 尿钠排泄 抗增殖效应 抗
16、血栓形成 抗纤维化 血管紧张素 1 9 肾素 脑啡肽酶 组织亲和力 ACEI在活体内对组织ACE的抑制功能取决于 抑制物的组织亲和力抑制物的游离浓度 取决于ACEI从组织中释放和从血液中清除的动态平衡 影响组织游离物浓度的关键因素是剂量 生物利用度 血浆半衰期 组织穿透力和组织贮留力 生物利用度和血浆半衰期可以简单的由选择正确的初始药物剂量决定 欧美专家ACEI共识 TheACEinhibitorscurrentlynumbermorethanadozendifferentagentsworldwide ThemechanismofactionoftheACEinhibitorsisthesame ie competitiveinhibitionofACE Nevertheless individualACEinhibitorshaveuniquepharmacokineticpropertiesthatmayresultindifferentialclinicaleffects Themostimportantproperty perhaps isthestrengthofbindi
