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1、十年辉煌不寻常：抗癌药物盘点2015-02-02 14:16来源：丁香园作者：字体大小自从 2005 年公布首篇临床癌症进展报告以来，它见证了肿瘤学领域 10 年来坚实而笃定的进展。10 年来，有超过 60 项抗肿瘤药物获得了的批准（图 1），随着对肿瘤生物学理解的不断深入，科学家已经开发出一系列新型分子靶向药物，它们的问世改变了成千上万例难以治疗的癌症病患的现状。此类新型药物可靶向作用于肿瘤细胞生长、存活或扩散所必需的特异性分子或分子簇。图 1这十年批准的抗癌药物汇总（2014 年截止至十月份）十年前，美国国立卫生研究院发起了项目，它也成为此类项目中最早及涉及范围最广的一个。迄今为止研究网络
2、已经描绘出了 10 种不同癌症类型的完整分子图谱。今天，及其他大通量测序项目不断探索出宝贵的信息，将有助于通过一系列路径改善患者预后，患者选择最适合的治疗方式成为可能，研究还发现了新的癌症驱动基因异常，这些基因可能成为新药的靶点。经历了数十年的稳步发展，抗体免疫治疗领域终于在近年迎来了期盼已久的重大成功，它首先发生在晚期黑色素瘤的治疗中，其后一系列其他癌症类型，包括肺癌的最常见类型等也获得进展。此前缺乏有效治疗手段的患者人群经新型疗法治疗后生存期出现了显著的延长，近期一项长期研究提示抗体免疫疗法在完成治疗多年后仍对肿瘤生长产生作用。另一种免疫疗法致力于重组自身的免疫细胞以攻击肿瘤细胞，它对于特
3、定的血液肿瘤以及一系列实体肿瘤同样表现出色。过去的十年间首款癌症疫苗也得以问世（宫颈癌疫苗）。探索其他类型癌症疫苗的试验也正在进行中。最后，大规模的筛查研究带来了新的重要证据，表明对于一些常见癌症如肺癌、乳腺癌以及前列腺癌可推进筛查实践。靶向治疗迅速发展最近的十年间，我们看到由批准的新型靶向治疗药物有了稳步且迅猛的增加，远远超过新型化疗药物的研发速度（图 2）。这期间大约有 40 种新型靶向药物得到批准，其中许多都改变了传统的治疗模式，极大地改善了许多癌症患者的预后。图 2近十年批准的抗癌药物类（2014 年截止至十月）新型肿瘤饥饿疗法首先介绍抗血管生成抑制剂，这是一类旨在减少肿瘤新血管生成的
4、药物，已成为许多晚期和侵袭性癌症的成功疗法。批准的此类首款药物是贝伐单抗，它在 2004 年被批准用于晚期结直肠癌，此后被用于某些肺癌、肾癌、卵巢癌和脑肿瘤。随后，其他血管生成抑制剂药物如阿西替尼、卡博替尼、帕唑帕尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼及阿柏西普相继被批准用于晚期肾癌、胰腺癌、结直肠癌、甲状腺癌及胃肠间质瘤和肉瘤的治疗。抑制剂：靶向关键的信号通路肿瘤与血管另一类主要的靶向药物旨在破坏细胞关键的信号通路，尤其是控制癌细胞生长的信号网络。其中一个通路被蛋白所控制。首款药物是吉非替尼，它在 2003 年被批准用于的治疗。两年后，批准了第二款药物西妥昔单抗用于治疗晚期结直肠癌，另一
5、款类似的药物帕尼单抗也于 2006 年得到批准。然而在 2008 年，新研究揭示携带基因突变的结直肠癌患者对西妥昔单抗和帕尼单抗产生抗性。这一发现要求对基因突变进行常规检测，以确保患者可从上述两款药物治疗中获益，同时使其他患者免于无益治疗带来的不良影响。在 2004 年和 2005 年，批准了抑制剂厄洛替尼用于以及晚期胰腺癌的治疗。最近，在 2013 年，美国批准了阿法替尼用于携带基因特异突变的晚期患者的治疗。其他靶向药物正在进行临床试验研究。新 2 疗法为乳腺癌治疗带来持续突破大约在 15 年前，科学家发现了针对肿瘤组织过度表达人类表皮生长因子受体 2(2) 的第一款治疗药物。大约有 15%
6、 到 20% 的乳腺癌患者携带上述遗传异常（2 阳性癌症）。与同族的相似，2 也可促进癌细胞生长。从那以后又诞生了四款 2 靶向药物，均可改善 2 阳性乳腺癌患者的生存。首款 2 药物曲妥珠单抗与化疗联合使用时可极大改善晚期 2 阳性乳腺癌女性患者的生存。在 2006 年，曲妥珠单抗被批准用于早期 2 阳性乳腺癌患者，以期减少术后复发风险。最近，一项重要研究发现与曲妥珠单抗单一治疗相比，针对 2 的双重打击更为有效，这导致了于 2012 年批准了第二种 2 药物帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗用于晚期 2 阳性乳腺癌患者，进而于 2013 年批准用于早期该病的治疗。同年，曲妥珠单抗 (1)（曲妥珠单抗
7、与一种化疗药物相偶联）也得到批准。这种联合治疗方案不仅比单一药物治疗更有效，而且可使得药物精确靶向运达乳腺癌细胞，从而减少对健康组织细胞的不利影响。对于经多项既往治疗后恶化的 2 阳性乳腺癌来说，这是最优治疗方案。第四款 2 药物拉帕替尼于 2007 年得到批准，当与芳香酶抑制剂药物联合使用时可有效治疗2 阳性及荷尔蒙受体阳性 2 阳性转移性乳腺癌。靶向作用于多重分子通路的药物：前景广阔研究者们不断发现许多癌症药物可同时阻断多种分子靶标或通路，这使得它们成为更有效的抗癌利器，举例而言，凡德他尼（2011 年被批准用于治疗甲状腺癌）可阻断、（参与肿瘤血管生长的蛋白）以及。结直肠癌药物瑞格非尼（于
8、 2012 年得到批准）可阻断 6 种不同的癌症通路：1-3、2、和。新靶点和新药新药研发的前景极其诱人。2013 年和 2014 年，批准了曲美替尼和达拉菲尼，这两款药物可用于基因特定突变型黑色素瘤的治疗，该基因控制着通路。克里唑蒂尼（于 2013 年批准）可靶向作用于基因突变的肺癌和儿童癌症。替西罗莫司（2007 年批准）和依维莫司（2012 年批准）可阻断通路，后者可控制若干癌症的生长，包括乳腺癌、胰腺癌以及肾癌。依维莫司是 2 阴性乳腺癌的首款有效的靶向药物，此种类型占乳腺癌的大部分。依维莫司与芳香酶抑制剂药物联合使用被批准用于激素受体阳性、2 阴性的绝经后晚期乳腺癌患者。尼罗替尼（2
9、007 年批准）和达沙替尼（2010 年批准）可靶向作用于，这种特异性蛋白仅可见于某些类型的白血病。迎接免疫治疗时代早在一百年前科学家就已知道免疫系统是对抗癌症的强大力量。但直到最近十年免疫治疗才真正开始给癌症治疗带来变革。目前从口服药物到为每个患者量身定做的基于细胞的治疗方式等几个方向都已取得进展。激发免疫系统对抗癌症T 细胞在抗癌中扮演了重要角色。2011 年，批准伊匹单抗为黑色素瘤的突破性治疗药物。伊匹单抗是一种靶向作用于 T 细胞 4 蛋白的免疫药物，后者可抑制 T 细胞的杀伤作用。临床试验中，患者会出现快速且明显的肿瘤消退现象，并且在治疗结束相当长时间后仍然有获益（对于一些患者而言可
10、能持续数年）。此后又有一些所谓的免疫检查点抑制剂药物被开发出来，尤其是一些药物可靶向作用于 11通路，该通路有助于肿瘤逃避免疫系统。授予 1 阻滞剂药物 和 3475 突破性疗法称号，在最近的关于黑色素瘤的早期临床试验中，两者均表现出前所未有的良好的疗效（还可有效用于肾癌和肺癌的治疗）。在 2014 年 9 月份，3475 （）成为首款获得批准的 1 靶向药物。1 靶向药物3280A 在临床试验中同样表现出对抗晚期黑色素瘤的效应。最近研究提示不同检查点抑制剂药物联合使用或一种免疫激活药物如干扰素、白细胞介素等联合检查点抑制剂药物或可进一步改善患者的获益。患者和幸存者生存质量得到显著改善在过去的
11、十年中，研究发现了一系列新的治疗方式，可改善患者从诊断到生存每一步的生活质量。此外，强调对早期姑息治疗和积极治疗进行整合将有助于许多患者，特别是可促使晚期患者能够生活得更好。缓解癌症相关的不良影响旨在控制不良效应的新策略可很大程度上改善患者的生活质量，不管是治疗期间还是治疗后。举例而言，两项独立研究表明抗抑郁药物度洛西汀和抗精神病药奥氮平是预防化疗周围神经病变及恶心等两项常见不良影响的有效药物。另一项研究发现了一种针对常见但未引起足够重视的症状抑郁和疼痛的治疗方法。越来越多的证据证实非医疗手段如针灸和瑜伽对提高患者和幸存者身心健康的有效性。可能的益处包括缓解疲劳和疼痛，改善生活质量，减少药物使
12、用等。癌症治疗与早期姑息治疗相结合2010 年的一项关键临床试验证实，与单一积极治疗相比，治疗中整合早期姑息治疗可显著改善晚期肺癌患者的生活质量并延长生存达数月之久。此外，接受过早期姑息治疗的患者在临终时刻不太可能接受高强度积极护理如复苏。该研究引发了新一轮对晚期患者姑息治疗的热潮。这项研究还提到了 2012 年发布的临时指南推荐：对于任何转移癌或高症状负荷患者均可在早期标准癌症治疗中伴随姑息治疗。可降低癌症风险的常见药物大量临床试验表明一些常用药物可能对癌症预防产生重要作用。例如，对近 50 个流行病学研究的数据进行分析显示，口服避孕药每 5 年可减少卵巢癌风险 20%。在终止服用该药 30
13、 年内这一减少效应仍然存在。进一步的研究发现，每日服用阿司匹林可减少结直肠癌风险，但出于胃出血等风险的考虑，不推荐常规使用阿司匹林作为癌症预防手段，下一步的研究还将探讨抗炎药物在癌症预防和治疗中的作用癌症治疗未来 10 年的广阔前景2015-02-03 11:56来源：丁香园作者：王昳凡字体大小美国临床肿瘤学会（，）年度临床肿瘤学进展报告中指出，过去十年，我们在临床肿瘤研究领域已取得了卓越的进展，但是未来如何？最近在基础和转化肿瘤研究领域的进展提示，这些成果有希望在下一个 10 年以内改善患者治疗。肿瘤干细胞：抗肿瘤治疗的克星肿瘤干细胞理论认为一位特定患者的全部癌细胞只有一小部分被称为肿瘤干细
14、胞，它们负责形成和维持肿瘤并引发其在体内扩散到远处（转移）。研究者认为肿瘤干细胞在生物学上与所谓的普通癌细胞不同，因为它们能够自我更新并形成不同的癌细胞亚型，就像正常的干细胞能产生不同的器官和组织。该理论也表明肿瘤干细胞对化疗更加耐受，因为它们拥有特异性蛋白能够清除和修复损伤。据认为，这可能就是为什么一些肿瘤在开始缩小后又重新长出来。因此，需要专门攻击肿瘤干细胞的治疗方法来减少复发，阻止转移并治疗侵袭性最高的肿瘤。肿瘤干细胞生物学的新见解正为不久的将来这种方法的发展提供指导性作用。研究人员正在探索多种策略来消灭肿瘤干细胞，例如针对特定的分子途径（例如 ,），肿瘤干细胞表面蛋白和肿瘤微环境。更快
15、，更便宜，以及更复杂的基因组学技术被称为下一代测序 () 的先进基因组技术正准备彻底改变个体化用药。与旧技术相比，允许更快和更加便宜的测试。例如，人类基因工程历时 13 年，耗资 13 亿于 10 年前完成，但用新技术一个人的全基因组可以只用几天，花费 5000 美元就完成测序。的另一优点在于它可以发现某些类型的肿瘤相关基因的变化，而用另一技术不能探测出。它甚至可以用来进行单个细胞的分子分析。这为在肿瘤形成和进展期间发生的遗传变异类型提供独特的新见解。作为诊断工具和个体化治疗的筛选手段同样具有广阔的前景。小型机器已经可以在医院实验室使用。然而，在这些技术广泛实施前有许多技术、监管、伦理和成本上
16、的问题有待解决。液体活检虽然癌症被认为是起源于单个异常细胞，但是随着时间的推移，会明显出现细胞亚群，可以根据他们携带的特异性基因变异区分他们。这种现象能对癌症治疗的成功产生重要影响，尤其是在依赖组织活检以确定患者是否是针对特定靶向药物的候选人的方法时。例如，通常医生通过活检收集癌组织的微小薄片进行分子测试。这种组织薄片可能会也有可能不会代表存在于肿瘤不同区域甚至在绝大多数肿瘤细胞中的所有突变。这就解释了为什么有些患者的特异性突变试验阳性，产生耐靶向那些突变的疗法。然而，新方法可能能够解决这一挑战。揭示血液中肿瘤细胞的奥秘不同于潜在痛苦和有风险的组织活检，新方法液体活检，仅需要收集几滴血液。使用先进的技术来计算和提取血样中稀少的循环肿瘤细胞。由于肿瘤脱落下多个细胞进入血流，这种方法可能要比从肿瘤局部进行传统活检提供更完整的分子图像。患有更
