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1、特利加压素对肝硬化出血 腹水及肝肾综合征的治疗 主要内容主要内容 肝硬化的病理生理及相关并发症 特利加压素治疗静脉曲张出血 特利加压素治疗肝硬化腹水 特利加压素治疗肝肾综合征 小结 各 种 病 因 弥 漫 性 肝 损损 害 肝细细胞变变性坏死 小叶结结构破坏 肝细细胞结节结节 再生 假小叶形成 结缔组织结缔组织 增生 纤维间纤维间 隔 肝功能损损害 门脉高压 各种并发症 消化道出血 肝性脑脑病 腹水感染 原发发性肝癌 功能性肾肾衰 肝脏损害的过程肝脏损害的过程 肝硬化患者的血流动力学改变肝硬化患者的血流动力学改变 l肝硬化的最主要症状是门脉高压 l门脉高压患者血流动力学紊乱 形成 高动力循环
2、l内脏 外周血管扩张 中央动脉血容量 全身血管阻力 下降 收缩压 舒张压和平均动脉压下降 心率和心脏 指数增加 流向肾脏和其他生命重要脏器的血流减少 Best Practice 362 823 32 肝硬化 门脉阻力血流增加 固定不变和功能性的 门静脉压增高 原有的血管扩张 通过静脉曲张的 血液增加 血管扩张因子 如一氧化氮 增加 内脏血管扩张 门脉血液流入增加 形成新的血管 血管生成因子 如VEGF 增加 静脉曲张 静脉曲张扩大 静脉曲张破裂出血 门静脉高压 静脉曲张和门静脉高压 静脉曲张和 静脉曲张出血的发病机制静脉曲张出血的发病机制 N Engl J Med 2010 362 823 3
3、2 l当内镜治疗还不可行时 应尽早使用血管活性药物以挽 救生命 1 l血管活性药 如特利加压素 生长抑素及其类似物 不 仅是作为紧急治疗的首选 而且他们还能增加内窥镜治 疗的成功率 1 l特利加压素止血 改善肝硬化病人的紊乱的循环状况 包括肝肾综合征的功效和作用机制已经被充分的证实 2 1 AASLD GUIDELINES HEPATOLOGY Vol 46 No 3 2007 922 938 2 Gastroenterologie 2003 41 1001 1016 血管活性药物治疗静脉曲张出血血管活性药物治疗静脉曲张出血 常用的血管活性药物常用的血管活性药物 药物分类药理作用作用时间临床应
4、用情况 血管加压素 收缩内脏血管 减 少门脉血流量 降 低门脉压 20 40mins 止血效果好 但全身 不良反应大 特利加压素 为人工合成 结构 优化的新一代血管 加压素类似物 10 hrs 止血效果确切 不良 反应较血管加压素少 且能降低死亡率 生长抑素及 其类似物 减少门脉血流量 降低门脉压力 100 mins 止血效果较好 安全 性较好 l特利加压素 Terlipressin t GLVP 为三甘氨酰基赖氨酸加 压素 是一种新型人工合成的血管加压素 VP 类似物 l二十世纪八十年代初由Ferring Leciva公司生产上市 l2009年深圳翰宇药业注射用特利加压素 翰唯 国内首家 上
5、市 新一代的血管活性药物新一代的血管活性药物 特利加压素特利加压素 特利加压素特利加压素 人工合成血管加压素类似物人工合成血管加压素类似物 氨基肽 酶切除 特利加压素 翰唯 在血液中逐渐降解 作用维持更稳定 持久 血管加压素 特利加压素药学基础特利加压素药学基础 选择性与V1受体结合 其他不良反应减少 特利加压素药理药代特利加压素药理药代 特利加压素一次给药后可维 持平滑肌收缩长达10h 同等 剂量的天然加压素其活性只 能维持20 40min 抗利尿活性仅为天然加压素 的3 对水电解质影响极其 微弱 半衰期大约为50分钟 特利加压素降低门脉压特利加压素降低门脉压改善全身血流动力学改善全身血流动
6、力学 Journal of Gastroenterology and Hepatology 2005 20 1075 1081 特利加压素治疗静脉曲张出血特利加压素治疗静脉曲张出血 特利加压素 特利加压素 翰唯翰唯 选择性收缩 内脏血管 减少门静脉血流 增加食管下段 括约肌张力 曲张静脉血流减少 出血控制 特利加压素主要与特利加压素主要与V1V1受体结合受体结合 选择性收缩内脏血管选择性收缩内脏血管 主要分布组织 受刺激后产生的 作用 V1 Gq 血管平滑肌血管收缩 V2 Gs 肾集合管 血管内皮细胞 抗利尿作用 凝血因子的释放 V3 Gq 垂体 释放ACTH V1受体主要分布于 血管平滑肌
7、并主 要存在于脾脏 肝 脏 肠系膜 子宫 肌层和膀胱等 当 受刺激后 使这些 部位的血管平滑肌 增加血管阻力 产生血管收缩的作 用 而特利加压素 主要与V1受体相结 合 因而发挥选择 性血管收缩的作用 特利加压素特利加压素收缩内脏血管 减少门脉血流收缩内脏血管 减少门脉血流 特利加压素特利加压素扩张肝内血管扩张肝内血管 改善肝内微循环 改善肝内微循环 使血液容易通过肝脏使血液容易通过肝脏 Effect of terlipressin on blood volume distribution in patients with cirrhosis Scandinavian Journal of G
8、astroenterology 2004 39 286 492 使用特利加 压素后肝脏 的血容量增 加12 特利加压素特利加压素给药几分钟内给药几分钟内 肝静脉压力梯度和门静脉血流肝静脉压力梯度和门静脉血流减少超过减少超过20 20 特利加压素一次 性静脉注射2mg Am J Gastroenterol 2005 100 631 635 特利加压素一次给药作用特利加压素一次给药作用持续持续4 4小时小时 Escorsell A et al J Hepatol 1997 26 621 627 P 0 01 P 0 05 特利加压素对生长抑素一般剂量无反应的 急性静脉曲张破裂出血患者HVPG的影响
9、 Hemodynamic effects of terlipressin and high somatostatin dose during acute variceal bleeding in nonresponders to the usual somatostatin dose Am J Gastroenterol 2005 100 624 630 22 21 20 19 18 17 36 HVPG下降 大于20 特利加压素 2mg 5 HVPG下降 大于20 高剂量生长抑素 500 microg h HVPG mmHg 特利加压素可在12小时内 控制超过70 的出血情况 0 20 40
10、 60 80 100 12小时止血率 70 7 46 5 特利加压素安慰剂 Serge Levacher et al Lancet 1995 346 865 68 特利加压素总止血有效率近90 参考文献 年 研究 类型 控制出血 时间 止血 有效率 再出血率 Scand J Gastroenterol 1990 RCT14 8h 90 3 The Lancet 1995 RCT12h12 1 Chin J Gastroenterol Hepatol 1998 PU6 7h 94 1 6 3 World Chinese Journal of Digestology 1999PU 84 4 12
11、5 J Huazhong Univ Sci Tech 2002 R9 3h 80 5 19 5 Am J Gastroenterol 2009RCT90 17 6 中国当代医药 2009 R 92 63 GUT 2009 RCT 91 平均 10 7h88 99 13 6 C 病例报报告 R 回顾顾性 PU 前瞻性非对对照 RCT 随机对对照试验试验 控制出 血时间 10 7h88 99 13 6 止血 有效率 再出血率 2010年翰唯应用病例总结 静脉曲张出血 病例数控制出血时间单患者用翰唯支数 1312 72h平均 13 9h 2 48支平均14支 共收集全国6个省区30家医院共131份病
12、例 静脉曲张出血131例 其中合并腹水17例 合并HRS22例 Serge Levacher et al Lancet 1995 346 865 68 Day 15 P 0 015Day 42 P 0 034 特利加压素特利加压素降低出血死亡率降低出血死亡率20 20 以上以上 除此篇早期 Lancet 的文献报道外 另有以下临床 实验显示特利加压素使食管静脉曲张出血的死亡率 从40 下降到15 Improved survival after variceal bleeding in patients with cirrhosis over the past two dicades Hepat
13、ology 2004 40 652 659 Improving prognosis following a first variceal haemorrhage over four decades Gut 2001 49 682 685 特利加压素治疗静脉曲张出血用法用量特利加压素治疗静脉曲张出血用法用量 2mg冲击 1 2mg 4 6h 静脉注射 1mg 12h 静脉注射 24 36小时 5天 控制出血 2 5天 每1mg翰唯注射粉针用10ml生理盐水溶解 缓慢静脉注射 超过5分钟 同时检测血压心率 肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识 2008 杭州 不良反应及注意不良反应及注意
14、腹部痉挛 排便次数增多 头痛 面色苍白 动脉血压升高 咳嗽等 对本品过敏者 孕妇禁用 使用时经常对患 者血压 血清钠 和钾平衡进行监 测 高血压 心 功能紊乱慎用 不良反应 注意事项 禁 忌 可通过减慢 滴注 推注 给药速度缓解 必要时对症处理或停药 主要内容主要内容 肝硬化的病理生理及相关并发症 静脉曲张出血及特利加压素治疗 肝硬化腹水及特利加压素治疗 肝肾综合征及特利加压素治疗 小 结 l人体腹腔正常情况下有少量液体 一般少 于200ml 起腹腔润滑作用 通常1500ml以 上才会出现明显症状和体征 l腹水是多种疾病临床表现之一 常见病因 有肝病 肿瘤和腹膜炎等等 l资料统计约80 腹水患
15、者由肝硬化引起 腹 水是肝硬化的严重并发症 约50 患者会在 诊断肝硬化后10年内发生 其2年内死亡率 约为50 l腹水是肝硬化自然发展史的一个重要标志 多与死亡率相关 并且是考虑选择肝移 植治疗的重要提示 肝硬化肝硬化 腹水腹水 肝硬化腹水肝硬化腹水 肾功能不全病理生理基础肾功能不全病理生理基础 N Engl J Med 2009 361 1279 90 代偿期肝硬化失代偿期肝硬化 肝内血管阻力增加 中度门静脉高压症 内脏动脉血管舒张 有效循环血量下降 心输出 量增加 增加 血容量 疾病进展 严重门静脉高压症 细菌易位 严重内脏动脉血管扩张 有效循环血量显著下降 增加心输出量及血容量不能 使
16、有效循环血量正常 钠重吸收增加 血管收缩系统激活 钠水潴留 腹水 血管收缩系统进一步激活 心输出量受损 有效循环血量恢复肾功能衰竭 肝硬化腹水的发病机制肝硬化腹水的发病机制 腹 水 肝硬化 肝窦的静水压 肾血管收缩 钠水潴留 门门脉高压压 内脏血管扩张 有效血容量 SNS RAAS激活 抗利尿激素释释放 血浆胶体渗透压 液体进入组织间隙 低蛋白血症 肝硬化腹水是多种因素综合作用的结果 腹水患者存在高动力循环 以外周与内脏血管舒张 动脉压降低 和全身血管阻力降低为特征 门脉高压和内脏血管的舒张是腹水 发展过程中的主要因素 并继发血管舒张 血管活性物质 如肾 素血管紧张素醛固酮系统和交感神经系统被激活 这导致肾血管 收缩 肾灌注与滤过压降低 l有肝硬化腹水和I 型肝肾综合征的患者应尽快转诊行 肝移植治疗 Class I Level B 1 l移植前给予特利加压素等血管活性药物联合白蛋白治 疗 提高肝移植的成功率 2 1 AASLD GUIDELINES Hepatology 2009 2 N Engl J Med 2009 361 1279 90 l在顽固性腹水的发病机制中 由于循环功能障
