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1、失眠与镇静催眠类药物临床使用 广东省中医院 段晓红 01 02 03 04 目录 CONTENTS 失眠的药物治疗 种类及分类 药物治疗的具体建议 05特殊类型失眠患者的药物治疗 特殊类型失眠患者的药物治疗 失眠的定义 失眠的定义失眠的定义 v患者对睡眠时间和 或质量不满足并影响日间社会功能的一种主观 体验 v失眠的临床表现 p入睡困难 入睡时间超过30分钟 p睡眠维持障碍 整夜觉醒次数 2次 p早醒 p睡眠质量下降和总睡眠时间减少 少于6小时 p同时伴有日间功能障碍 睡眠的生理意义睡眠的生理意义 醒觉和睡眠是维持机体生理功能两个方面 学习和工作必须处于醒觉 清醒的头脑 高效率 足够的睡眠 使
2、机体恢复疲劳 休整 生理意义 一 促进脑功能的发育和发展 二 保持脑功能的能量 三 巩固记忆及保证大脑发挥最佳功能 四 促进机体生长 延缓衰老 五 增强机体的免疫功能 正相睡眠 慢波睡眠 正相睡眠 慢波睡眠 入睡开始 此时脑电活动呈现同步化慢波 分1 2 3 4级 非快动眼睡眠 为其中3 4级亦称 慢波睡眠 此时呼吸平稳 心率 BP 代谢 全身肌肉松弛 但仍能维持一 定姿势 此时眼球不作转动 随着睡眠加深 脑电图慢波逐渐增多 全期历程70 100分钟 异相睡眠 快波睡眠 异相睡眠 快波睡眠 快动眼睡眠 此时睡眠很深 但脑电活动却 与觉醒相仿 呈现 去同步化快波 其主要表现 呼吸浅快 心率 BP
3、 脑血流倍增 脸及四肢常有抽动 梦魇增多 特别眼球有急 剧动作 伴以全身肌肉完全松驰 睡眠睡眠时相及药物作用特点时相及药物作用特点 睡眠时相变化睡眠时相变化 在一昼夜睡眠中 两个睡眠时相交 替4 5次 正相睡眠 慢波 肌肉组织休整 恢复体力疲劳 异相睡眠 快波 神经系统发 育 记忆 恢复脑疲劳 常用镇静催眠药都不同程度抑制快波 睡眠 影响记忆和学习 失眠的干预措施失眠的干预措施 急性失眠患者宜早期应用药物治疗 对于亚急性或慢性失眠患者 无论是原发还是继发 在应用药物 治疗的同时应当辅助以心理行为治疗 CBT I 传统中医学治疗失眠 强调睡眠健康教育的重要性 失眠的药物治疗失眠的药物治疗 v苯二
4、氮卓类受体激动剂 v褪黑素受体激动剂 v具有镇静作用的抗抑郁药物 v抗组胺药物 如苯海拉明 v褪黑素 v缬草 v酒精 苯二氮卓类受体激动剂苯二氮卓类受体激动剂 v 传统的苯二氮卓类药物 BZDs pGABAA上不同的 亚基 p具有镇静 抗焦虑 肌松和抗惊厥作用 v 新型非苯二氮卓类药物 non BZDs pGABAA上的 1亚基更具选择性 p主要发挥催眠作用 种类种类 苯二氮卓类 地西泮 氯硝西泮 劳拉西泮 艾司唑仑 阿普唑仑 咪达唑仑 氯氮卓 氟西泮 硝西泮 奥沙西泮 三唑仑 非苯二氮卓类 酒石酸唑吡坦 右佐匹克隆 水合氯醛 扎来普隆 甲丙氨酯 新型非苯二氮卓类 茚地普隆 Indiplon
5、加波沙朵 Gaboxadol 苯二氮卓类 长效类 地西泮 氯氮卓 氟西泮 中效类 硝西泮 艾司唑仑 短效类 三唑仑 奥沙西泮 60年代用于临床 现临床常用有20多个品种 是目前抗焦 虑 镇静催眠的首选药 除此外还具有抗惊厥 抗癫痫 中枢性骨 骼肌松驰等广泛的用途 属中枢特异性药 经肝脏代谢 经肾脏排泄 可通过胎盘屏障 多数药物代谢产物具有与母体药物相似的活性 其半衰期更长 传统的苯二氮卓类传统的苯二氮卓类 剂量 小 中 较大 大 中毒 作用 镇静 睡眠 抗惊厥 麻醉 呼吸肌麻痹 长期 反复使用 耐受性和依赖性 作用 特点 药名 口服后达峰 时间 h 生物利用 度 与血浆蛋白结 合率 分布容积
6、L kg 1 t1 2 清除率 ml min 1 地西泮0 5 1 580 100971 125 5026 劳拉西泮1 280 100940 910 1655 硝西泮1 360 90862 525 4065 氟硝西泮1 280 9080520 30250 氯硝西泮2 480 100503 224 3675 咪达唑仑0 5 130 40980 8 1 62 3400 艾司唑仑39310 24 阿普唑仑12 15 常用苯二氮卓类的药代动力学常用苯二氮卓类的药代动力学 传统的苯二氮卓类药物传统的苯二氮卓类药物 v 不良反应包括日间困倦 头昏 肌张力减退 跌倒 认知功能减退等 v 使用中 短效苯二氮卓
7、类治疗失眠时 反跳性失眠 v 持续使用 戒断症状 v 老年患者应用时尤须注意药物的肌松作用和跌倒风险 v 禁用于青光眼 妊娠或泌乳期的妇女 肝肾功能损害者 重症肌无力 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者以及重度通气功能缺损者 MJ Sateia et al Journal of Clinical Sleep Medicine Vol 13 No 2 2017 307 384 1 与中枢抑制药合用 增加呼吸抑制 2 与其它依赖性药物合用 增加依赖危险性 3 与酒精 全身麻醉药 可乐定 镇痛药 吩噻嗪类 单胺氧化酶A型抑制药 三环类抗抑郁药 彼此增效 4 与西咪替丁 普萘洛尔合用 延长本药半衰期 5 与
8、扑米酮合用 延长扑米酮半衰期 6 与左旋多巴合用 降低左旋多巴疗效 7 与利福平合用 降低本药血药浓度 8 异烟肼抑制本药排泄 致血药浓度升高 9 与地高辛合用 增加地高辛浓度而中毒 药物相互作用药物相互作用 肝药酶底物 抑制剂 诱导剂 非苯二氮卓类药物非苯二氮卓类药物 唑吡坦 佐匹克隆 扎来普隆 唑吡坦控释剂 右佐匹克隆 v半衰期短 一般不产生日间困倦 v长期使用无显著药物不良反应 v有可能会在突然停药后发生一过性的失眠反弹 扎来普隆唑吡坦 IR 唑吡坦 CR 佐匹克隆右佐匹克隆 Tmax h 10 5 31 51 5 2 1 t1 2 h 1 2 5 35 6 6 不良反应及禁忌不良反应及
9、禁忌 酒石酸唑吡坦 不良反应 较多见 嗜睡 头晕头痛 共济失调 精神错乱 老年人多见 偶见皮疹 心悸 出汗 个别会出现兴奋 幻觉 长时间使用产生依赖 突然停药易产生戒断综合征 右佐匹克隆片 不良反应 常见头晕 头痛 少见嗜睡 长时间使用产生依赖 突然停药易产生戒断综合征 药物相互作用 酒精 增强镇静作用 CNS抑制剂 加重中枢抑制作用 CYP3A4抑制剂 酮康唑 半衰期延长 氟伏沙明 环丙沙星 血药浓度增加 CYP3A4诱导剂 利福平 血药浓度降低 非苯二氮卓类非苯二氮卓类 禁忌 急性酒精中毒 睡眠呼吸暂停综合征 重症肌无力 严重的急慢 性肝功能不全 妊娠期 新生儿 慎用 精神抑郁 呼吸功能不
10、全 年老体弱 有酒精和药物滥用者 因在 乳汁中有少量分泌 哺乳期不建议使用 药物过量 苯二氮卓类受体拮抗剂 氟马西尼 中国成人失眠诊断与治疗指南 中华神经科杂志 2012 45 7 534 540 褪黑素和褪黑素受体激动剂褪黑素和褪黑素受体激动剂 褪黑素和褪黑素受体激动剂褪黑素和褪黑素受体激动剂 褪黑素受体激动剂 雷美替胺 ramelteon 阿戈美拉汀 agomelatine 特斯美 尔通 tasimelteon 缩短睡眠潜伏期 增加总睡眠时间 以入睡困难为主诉的失眠以及昼夜节律失调性睡眠障碍 作为不能耐受BZDs药物患者以及已经发生药物依赖患者的替 代治疗 抗抑郁药抗抑郁药 失眠伴随抑郁
11、焦虑心境时应用 三环类抗抑郁药 选择性5 羟色胺再摄取抑制剂 SSRIs 其它抗抑郁药物 抗抑郁药物抗抑郁药物 三环类抗抑郁药物 阿米替林不作为失眠的首选药物 缩短睡眠潜伏期 减少睡眠中觉醒 减少慢波睡眠 不同程度减少REM睡眠 不良反应多 小剂量的多塞平 3 6mg d 专一性抗组胺机制 临床耐受性良好 无戒断效应的特点 改善成年和老年慢性失眠患者的睡眠状况 通过治疗抑郁和焦虑障碍而改善失眠症状 部分SSRIs延长睡眠潜伏期 增加睡眠中的觉醒 减少睡眠时间和睡 眠效率 减少慢波睡眠 可能增加周期性肢体运动和NREM睡眠期 的眼活动 一般建议SSRIs在白天服用 选择性5 羟色胺再摄取抑制剂
12、SSRIs 5 羟色胺 去甲肾上腺素再摄取抑制剂 SNRIs p文拉法新 度洛西汀 p不良反应同SSRIs 其它抗抑郁药物 p小剂量米氮平 15mg d p小剂量曲唑酮 25 100 mg d p治疗失眠和催眠药物停药后的失眠反弹 药物治疗的具体建议药物治疗的具体建议 给药方式 疗程 变更药物 终止治疗 药物治疗无效时的处理 给药方式给药方式 v药物连续治疗 vnon BZDs药物间歇治疗 p推荐间歇给药的频率为每周3 5次 p由患者根据睡眠需求 按需 服用 疗疗 程程 v应根据患者情况调整剂量和维持时间 v小于4周的药物干预可选择连续治疗 v超过4周的药物干预需重新评估 p必要时变更干预方案
13、 p根据患者睡眠改善状况适时采用间歇治疗 II级 推荐 变更药物变更药物 v推荐的治疗剂量无效 v产生耐受性 v不良反应严重 v与治疗其他疾病的药物有相互作用 v使用超过6个月 v高危人群 终止治疗终止治疗 v 当患者感觉能够自我控制睡眠时 v 其他疾病或生活事件去除后 v 停药原则 p避免突然终止药物治疗 减少失眠反弹 p逐步减少夜间用药量和 或变更连续治疗为间歇治疗 p如在停药过程中出现严重或持续的精神症状 应对患者进行重新评估 药物治疗无效时的处理药物治疗无效时的处理 v 药物治疗无效 p部分失眠患者对药物治疗反应有限 p或仅能获得一过性的睡眠改善 p同时罹患多种疾病 多种药物同时应用存
14、在药物交互反 应 干扰治疗效果 v 推荐将认知行为干预作为添加或替代的治疗手段 推荐的药物治疗策略推荐的药物治疗策略 v 失眠继发于或伴发于其它疾病时 应同时治疗原发或伴发疾 病 v 药物治疗开始后应监测并评估患者的治疗反应 长期 难治 性失眠应在专科医生指导下用药 v 药物治疗的同时应当帮助患者建立健康的睡眠习惯 v如具备条件 应在药物干预的同时进行认知行为治 疗 v原发性失眠 心理生理性失眠 特发性失眠 首选 短效BZRAs v如首选药物无效或无法依从 更换为另一种短 中 效的BZRAs或者褪黑素受体激动剂 推荐的药物治疗策略推荐的药物治疗策略 v添加具有镇静作用的抗抑郁药物 尤其适用于伴
15、随 焦虑 抑郁症状的失眠患者 vBZRAs或褪黑素受体激动剂可以与抗抑郁剂联合应 用 v老年患者推荐应用non BZDs药物或褪黑素受体激 动剂 推荐的药物治疗策略推荐的药物治疗策略 v抗组胺药物 抗过敏药物以及其他辅助睡眠的非处 方药不宜用于慢性失眠的治疗 v对于长期应用镇静催眠药物的慢性失眠患者 p不提倡药物连续治疗 p建议采用间歇治疗或按需治疗的服药方式 p同时建议每4周进行一次评估 推荐的药物治疗策略推荐的药物治疗策略 特殊类型失眠患者的药物治疗特殊类型失眠患者的药物治疗 v老年患者 v妊娠期及哺乳期患者 v围绝经期和绝经期患者 v伴有呼吸系统疾病患者 v共病精神障碍患者 v神经退行性
16、疾病相关失眠患者 特殊类型失眠患者的药物治疗特殊类型失眠患者的药物治疗 v老年患者 p首选非药物治疗手段 p药物治疗推荐使用non BZDs或褪黑素受体激动 剂 p治疗剂量应从最小有效剂量开始 p短期应用或采用间歇疗法 特殊类型失眠患者的药物治疗特殊类型失眠患者的药物治疗 v妊娠期及哺乳期患者 p针对妊娠期妇女的安全性缺乏资料 p唑吡坦在动物实验中没有致畸作用 必要时可以 短期服用 p哺乳期患者推荐采用非药物干预手段治疗失眠 特殊类型失眠患者的药物治疗特殊类型失眠患者的药物治疗 v围绝经期和绝经期患者 p应首先鉴别和处理此年龄组中影响睡眠的常见 疾病 p依据症状和激素水平给予必要的激素替代治疗 特殊类型失眠患者的药物治疗特殊类型失眠患者的药物治疗 v伴有呼吸系统疾病患者 pBZDs在慢性阻塞性肺病 睡眠呼吸暂停低通气 综合征患者中慎用 p高碳酸血症明显的COPD急性加重期 限制性通 气功能障碍失代偿期的患者禁用BZDs pnon BZDs唑吡坦和佐匹克隆可用于治疗稳定期 的轻 中度COPD的失眠患者 p褪黑素受体激动剂雷美尔通可用于治疗睡眠呼吸 障碍合并失眠的患者 特殊类型失眠患者的药
