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1、1 中药全球化 国际化的中药全球化 国际化的 必由之路必由之路 2 中医药学是传统医药学的中医药学是传统医药学的 一个重要组成部分一个重要组成部分 l一切古老的民族都有自己的传统医学 但传统 医学在多数近代医学发达的西方国家已经基本 消失 现今 世界仍然保存着的三大传统医学 体系 1 希腊传统医学体系 原先几乎在整个欧洲 以及非洲北部到印度亚大陆一 带均十分普及 现在则只能在伊斯兰各国可以看到 2 印度传统医学体系 现在仅在印度一带可以见到 3 中国传统医学体系 包括日本 韩国 等周边国家和地区 在中国 及世界华人文化圈系里尤其根深蒂固 3 传统中药是中国天然药物的主体传统中药是中国天然药物的
2、主体 传统传统 中药药是中国天然药物 传统中药 民间药 民族药 国 外传入药材 的主体 在临床医疗中起的作用最大 对中华 民族的繁衍昌盛起了不可磨灭的贡献 其数量有据可查者约 6 000种 本草纲目 明 李时珍 收载 1892 种 本草纲目拾遗 清 赵学敏 增补 1021 种 中药大词典 收载 5767 种 传统中药凝聚了中华民族几千年的宝贵经验 不仅是中国的 宝贵财富 也是世界文化的重要遗产 是我国最有可能对世 界做出重要贡献的一个领域 据统计 现今在中国 常用和较常用中药大约有500余种 由 其组成的复方制剂 俗称 方剂 已经作为药品批准生产 并在临床应用的约有26种剂型 近1万个品种 4
3、 传统医药学的发生和发展传统医药学的发生和发展 是个经验积累过程是个经验积累过程 l自从200万年前人类在地球上出现之后 为了求得生存 和发展 繁衍后代 在与自然界斗争过程中就开始伴 随出现了一系列的寻医求药活动 在当时条件下这些 活动当然主要是通过亲身实践进行 在中国古籍中 神农尝百草 一日而中七十毒 的记载就是其中最突出 的一个例子 l传统医药学最初就是通过这种 以身试药 日积月累 形成的一种经验医学 随着时间的推移和长期积累 人们将这些宝贵经验通过言传身教 不断总结整理 逐步提升 才形成了现在的传统医学 5 经验医药学存在的主要缺陷经验医药学存在的主要缺陷 真伪混存 鱼目混珠 良璓不齐
4、原料药材问题更突出 临床疗效缺乏按照EBM Evidence Based Medicine 原则 即 随机分组 双盲对照 多点观察 提供的科学试验数据 作为经验医学 保留下来的常用 较常用药物多数为中药中 的上品和中品 作用比较缓和 用药方法及剂型也比较局限 多数中药 制剂的作用靶点和作用物质基础不清楚 不少经验 能否从 个性 上升为 共性 从 特殊性 上升为 普遍性 有 待进一步研究证实 与之相应 缺乏严格的质量监控标准以及国际公认的知识产 权保护等等 以上这些问题如果不能及时用现代科学方法加以研究解决 做到与时俱进 不仅将会严重影响中药制剂产品的质量 也 将成为制约传统中药走向国际市场的重
5、要障碍 6 中药的治疗作用多具有中药的治疗作用多具有 适应多样性的特点适应多样性的特点 l中药多组方应用 谓之方剂 中药以麻 黄为例 经过辩证组合可以组成不同的 方剂 如 小青龙汤 麻黄汤 麻杏石 甘汤 麻黄附子细辛汤 葛根汤等 作 用各异 分别用于治疗不同的疾病 这 说明中药作用具有适应多样性的特点 l中医还有 同病异治 及 异病同治 的说法 更加证明了中药作用的适应多样性 7 中药 天然药物防治疾病的物质基础中药 天然药物防治疾病的物质基础 所含的活性成分所含的活性成分 麻黄素 l Ephedrine 麻黄 平喘 紫杉醇 Taxol 紫杉 抗肿瘤 青蒿素 Qinhaosu 青蒿 抗疟疾 咖
6、啡因 Caffeine 咖啡 茶 兴奋中枢 吗啡 Morphine 罂粟乳汁 麻醉 镇痛 8 中药作用的适应多样性中药作用的适应多样性 来源于所含成分的多样性来源于所含成分的多样性 中药或天然药物名称 生理活性活性筛选体系 目标活性物质 乌头 Aconitum spp 强心 利尿 兴奋 镇痛 Yagi Hartung法 离体蛙心 镇痛活性模型 去甲基乌药碱 Higenamine 乌头碱类 大黄 Rheum coreanum及R palmatum的杂交种 健胃 缓泻 致泻活性 小鼠 番泻苷 sennoside 茵陈蒿 Artemisia capillaris 利胆 抗炎 胆汁分泌促进作用 茵陈色
7、原酮 capillarisin 等 贝 日本产 Babylonia japonica 口渴 视力减退 瞳孔散大 言语障 碍 便秘 atropine定量法 小鼠散瞳率试验 surugatoxin 软紫草 Arnebia euchroma 止血 抗炎 抗菌 抗病毒 抗癌 前列腺素PGE2生合 成抑制活性 肿瘤细胞抑制活性 arnebinol arnibinone arnebifuranone shikonins类 9 全面阐明中药全面阐明中药 制剂防治疾病的作用制剂防治疾病的作用 靶标与作用物质是个艰巨的过程靶标与作用物质是个艰巨的过程 中药方剂 红色 活性成分 浅蓝色 毒副作 用成分 人体 内分
8、泌系统 神经系统 免疫系统 消化系统 呼吸系统 器 官 作用靶点 组 织 细 胞 基 因 10 加入加入WTOWTO后 中国传统医药产业后 中国传统医药产业 面临严峻的挑战面临严峻的挑战 l从2001年11月中国正式加入WTO后 中国政府已经采取 有力措施 大大加强了对知识产权的保护力度 2002 年12月出台的新的药品注册办法已经进行了重大修改 强调申报新药注册必须说明有关知识产权情况的说 明 提交未侵犯他人知识产权的书面保证 专利产品 的随意仿制遭到绝对禁止 l中药产品目前存在多种保护制度共存的局面 在加入 WTO后 多种保护共存的局面将不会长久持续下去 专 利制度必将全面取代其他行政保护
9、制度 新的形势变 化对中国传统医药工业及创新药物研究创新药物研究的发展和战略 决决策已经带来了重大的影响 11 多数中药制剂产品目前缺乏国际多数中药制剂产品目前缺乏国际 公认的知识产权保护公认的知识产权保护 l以广药集团为例 据称 l年销售额单品种超过1亿元的 有4个品种 l年销售额单品种超过5000万元的 有10个品种 l年销售额单品种超过1000万元的有40个品种 l总计 集团赖以生存 运转和发展靠的是这55个品种 14亿元 l目前靠的是国内的行政保护 新药保护及中药品种保 护等 基本上没有国际公认的知识产权保护 一旦这 些保护消失 集团将处于难以为继的局面 l最近列为广州市中药二次研究开
10、发重点的三个清热解 毒类名优中成药 清热消炎宁 利胆消炎片 抗病毒 口服液均非独家生产 又无专利保护 虽然目前效益 还算可以 但均面临严峻挑战 12 中国医药产业发展的必然趋势中国医药产业发展的必然趋势 l国家知识产权战略研究最近开始启动 知识产权 的保护将会得到进一步加强 l中药现代化研究工作将提到重要的议事日程 l中药现代化的重点将是优先加强对已有那些临床 疗效确切 市场销售前景看好 但作用靶标 机理 及作用物质不清 没有知识产权保护的中药产品 的二次研究开发工作 l创新药物研究开发的层次将会大幅度提高 处方雷同 没有新意 技术含量低的品种将不会再得到批准 政府和企业对创新药物源头研究的关
11、心和支持力度将会加大 将 会通过政策调整和加大知识产权保护力度支持自主创新研究 社会力量将会重新整合 分工 以利优势互补 形成合理的产业 链结构 医药企业将会重新调整 构建自己新的战略合作伙伴关系 13 中药制剂标准化和国际化的中药制剂标准化和国际化的 重要途径重要途径 采用现代科学方法 科学阐明临床有效中药制剂 治疗疾病的作用靶点和与之相应的作用物质基础 制定严格 客观可信的质量监控标准和方法 在 原有产品基础上升级换代成拥有自主知识产权的 新一代产品 或者大幅度提升产品的质量监控标 准 建立高技术壁垒 以利保护中药产品的利益 以上工作是中药制剂标准化和国际化的重要 前提 也是中药产品可能获
12、得专利保护的重要依 据 14 中药 天然药物活性成分研究中药 天然药物活性成分研究 通常采用的方法通常采用的方法 l注意区别下列概念 一般化学成分 活性成分 或生理活性成 分 有效成分 或药效成分 指标成分 用于质量监控 的成分 如 麻黄中的麻黄素 甘草中的甘草酸等 l工作重点放在寻找其中的活性成 分 主要采用生物活性指导下的 靶向追踪分离方法 分离追踪其 中对某个靶标具有活性的成分 Fractionation Extraction Crude drug Bioactive compounds Pharmacological test Purification 15 从中药黑果黄皮中分离得到的
13、抗癌活性化合物 N H R3 R1 R2 R5 R6 R4 1 R 3 CH3 R1 R2 R4 R5 R6 H 2 R 3 CH2OCH3 R1 R2 R4 R5 R6 H 3 R 3 CHO R1 R2 R4 R5 R6 H 4 R 1 OCH3 R3 CH3 R2 R4 R5 R6 H 5 R1 OCH3 R3 CH2OCH3 R2 R4 R5 R6 H 6 R1 OCH3 R3 CHO R2 R4 R5 R6 H 7 R1 OH R3 CHO R2 R4 R5 R6 H 8 R1 OCH3 R3 COOH R2 R4 R5 R6 H 9 R2 OH R3 CH3 R1 R4 R5 R6
14、 H 10 R1 OH R3 CHO R4 OCH3 R2 R5 R6 H 11 R1 OH R3 CHO R5 OCH3 R2 R4 R6 H 12 R 1 H R2 OH R3 CH3 R4 OCH3 R5 CHO 13 R 1 OH R2 H R3 CHO R4 OCH3 R5 DMA N H O CH3R1 C H 3 CH 3 R2 14 R1 R2 H 15 R1 OCH3 R2 OH 16 R1 R2 OCH3 17 R1 OCH3 R2 H 18 R 1 H R2 OCH3 19 R1 H R2 OH N H O R1R2 CH3 R3 20 R 1 CH3 R2 R3 H 2
15、1 R1 CH3 R2 H R3 OH 22 R1 R3 H R2 CHO N H O O CH 3 R2 23 R H 24 R OH 25 R OCH3 26 R H N H O O CH3 NH 27 R CH3 H3C OCH 3 NO H 29 N H O C H3 CH3 C H 3 HO H N O H3C H3C H3C OH 28OCH3 H3CO CH3 CH 3 16 17 对市售抗前列腺增生中药进行 二次研究开发的基本思路 专利申请 市售抗BPH中成药制剂 活性品种 原料调研 采集 原料 活性成分的追踪分离 活 性 成 分 制剂成品 确定指标成分 建立质 量控制体系 结
16、构修饰与 改造 体外多活性指标评价体内实验 新药开发 抗BPH活性筛选体系 18 市售抗前列腺炎及前列腺增生中药的销售情况 南方医药经济研究所 中国药品零售市场研究报告 2002年12月 19 前列康原料 油菜花粉 为芸香科植物油菜的花粉 Brassica napus L pollen 药理活性报道有 1 对心血管方面疾病有疗效 2 治疗前列腺炎及前列腺增生 3 对消化系统疾病有疗效 4 降低胆固醇和甘油三酯 5 清除体内过多自由基 减少氧化脂质形成 6 增强机体免疫功能 7 抗肿瘤作用 前列康片剂由浙江康恩贝生产 用于治疗前列 腺增生和前列腺炎 目前在国内市场有很好的销量 在 用于治疗前列腺增生的中成药领域中占主导地位 但是 该药服用剂量大 疗程长 见效慢是其缺点 20 从前列康中分离得到的活性化合物 21 从前列康中分离得到的活性化合物 22 在治疗骨疾病复方中 出现频率较高的中药 大鼠类成骨UMR106细胞 的增殖为指标进行筛选 体外筛选提示 阳性中药 体内筛选确 认阳性中药 文献调研 去卵巢大鼠体内实验 大鼠类成骨UMR106细胞的增殖 为指标进行活性成分追踪分离 化合物
