沙利度胺在MM应用

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1、沙利度胺治疗MMNCCN指南2014版解读 医学市场部日期 2014 3 6 目录 沙利度胺的简要回顾沙利度胺大事记沙利度胺临床用途沙利度胺作用机制 NCCN指南 2014解读重要更新移植诱导治疗非移植诱导治疗维持治疗补救性治疗 沙利度胺大事记 1953年 1957年 1961年 1965年 1994年 2006年 沙利度胺在瑞士Ciba药厂首次合成 沙利度胺在欧洲首次上市 主要用于预防妊娠性呕吐 发现沙利度胺与新生儿畸形有关 被禁用 反应停事件 发现沙利度胺减轻麻风性皮肤结节红斑 美国FDA批准用于治疗麻风病皮肤损害 美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤 沙利度胺 莎士比亚式的传奇历程 1 近

2、150项有关沙利度胺的临床试验正在进行中 涉及50多种疾病 发现沙利度胺有抑制肿瘤坏死因子 TNF 作用 抗炎作用 发现沙利度胺有抗血管新生作用 抗肿瘤作用 1991年 1998年 1 A Keithstewart Science17january2014 沙利度胺药理作用 沙利度胺主要药理作用 thalidomide 抗新生血管 抗TNF 免疫调节 诱导凋亡 抗纤维化 抗增殖 镇静 沙利度胺作用机制 沙利度胺的免疫抑制作用机制 浆细胞 效应B细胞 类胰岛素样生长因子 血管内皮生长因子 碱性成纤维细胞生长因子 细胞间黏附分子血管细胞黏附分子 白介素6 肿瘤坏死因子白介素 1 IL 2 IFN

3、释放细胞毒介质 NK细胞 3 抗肿瘤作用 2 抗血管新生 1 抗炎作用 血管 1 2 1 2 3 抑制B细胞 激活T细胞 抑制B细胞 诱导肿瘤细胞凋亡 单核细胞CD8T细胞 基质细胞 1 2 3 4 5 沙利度胺作用机制 沙利度胺抗肿瘤最新作用机制 A KeithStewart 2014 Howthalidomideworksagainstcancer Science 343 6168 256 257 转录因子1 3 泛素分子 干扰素调节因子4 转录因子Myc 抑制B细胞通路 激活T细胞通路 逆转蛋白酶体抑制剂耐药性 Ikaros Aiolos 沙利度胺临床用途 沙利度胺用于多种血液性肿瘤 沙

4、利度胺 多发性骨髓瘤 MM 套细胞淋巴瘤 MCL 骨髓增生异常综合症 MDS 非霍奇金淋巴瘤 NHL 急性白血病 AL 沙利度胺临床益处 NationalComprehensiveCancerNetwork NCCN Clinicalpraticeguidelinesinoncology MultipleMyeloma Version2 2014 NCCN2014指南推荐 NCCN多发性骨髓瘤指南 2014年第1版相比2013年第2版的更新包括 MYEL 2随访 监测部分 血钙 改为 校正血钙 MYEL 3随访 监测部分 血钙 改为 校正血钙 MYEL 5自体干细胞移植后 缓解或病情稳定 在

5、第二次序贯移植 之后增加 维持治疗 删除 或附加的自体干细胞移植 新增一个脚注 回顾性研究显示2 3年为考虑二次自体移植作为补救治疗的最短缓解时间 2B类推荐 MYEL 6活动性病变 疾病复发或进展的附加治疗 删除 或附加的自体干细胞移植 MYEL D增加以下治疗方案至 维持治疗 其他方案 硼替佐米 强的松 2B类推荐 硼替佐米 沙利度胺 2B类推荐 骨髓瘤治疗适合移植治疗者在采集干细胞前应限制骨髓毒性药物 包括烷化剂和亚硝基脲 的使用以避免影响干细胞储存 骨髓瘤治疗适合移植治疗者在采集干细胞前应限制骨髓毒性药物 包括烷化剂和亚硝基脲 的使用以避免影响干细胞储存 沙利度胺是国际多发性骨髓瘤治疗

6、指南中的一线推荐用药 NCCN治疗指南 沙利度胺方案汇总 NCCN2014新增 T 沙利度胺 P 强的松 D 地塞米松 M 马法兰 V 硼替佐米 亦简称B PACE 顺铂 阿霉素 环磷酰胺 依托泊苷 1 Bortezomibwiththalidomideplusdexamethasonecomparedwiththalidomideplusdexamethasoneasinductiontherapybefore andconsolidationtherapyafter doubleautologousstem celltransplantationinnewlydiagnosedmultip

7、lemyeloma arandomisedphase3study CavoMetal Lancet2010 376 2075 2085 480Patients 移植诱导治疗VTDvsTD RANDOMIZATION VTD241Patients TD239Patients Inductiontherapy TD receivethree21 daycyclesofthalidomide 100mgdailyforthefirst14daysand200mgdailythereafter plusdexamethasone 40mgdailyon8ofthefirst12days butnotc

8、onsecutively totalof320mgpercycle VTD thesameasabove andwithbortezomib 1 3mg m 2 ondays1 4 8 and11 consolidationtherapy receivetwo35 daycyclesoftheirassigneddrugregimen VTDorTD Results Response P 0 0001 VTD较TD诱导治疗MM 显著提升病情缓解率 CavoMetal Lancet2010 376 2075 2085 2 Superiorityofbortezomib thalidomide a

9、nddexamethasone VTD asinductionpretransplantationtherapyinmultiplemyeloma arandomizedphase3PETHEMA GEMstudy P 0 001 VTD比TD和VBMCP VBAD B诱导治疗MM 显著提升CR与PFS RosinolLetal Blood2012 120 1589 1596 CR P 0 01 P 0 004 P 0 1 PFS P 0 01 VBMCP VBAD B Vincristine BCNU melphalan cyclophosphamide prednisone vincris

10、tine BCNU doxorubicin dexamethasone bortezomib 长春新碱 卡莫司汀 马法兰 环磷酰胺 强的松 长春新碱 卡莫司汀 多柔比星 地塞米松 硼替佐米 3 Bortezomib thalidomide anddexamethasoneasinductiontherapyforpatientswithsymptomaticmultiplemyeloma aretrospectivestudy KaufmanJLetal Cancer2010 116 3143 3151 VTDinductioncomprisedupto83 weekcyclesofborte

11、zomib1 3mg m 2 onDays1 4 8 and11 thalidomide100mgdaily anddexamethasone40mgonDays1through4andDays9through12 ORR 94 VGPR 56 ORR 100 VGPR 76 P NS P NS VTD诱导治疗MM与随后接受ASCT疗效相近 P NS ORR PFS 2年OS 小结 基于以上资料和NCCN多发性骨髓瘤专家组成员的统一共识 将硼替佐米 沙利度胺及地塞米松列为适合移植治疗MM患者的一类推荐主要治疗方案 NCCN专家推荐 VTD为MM移植诱导治疗的1类首选方案 NNCN指南 2014

12、年第2版多发性骨髓瘤 非移植诱导治疗 MPTvsMP MPT较MP治疗老年MM RR PFS OS优势显著 Melphalanandprednisoneversusmelphalan prednisoneandthalidomideforelderlyand ortransplantineligiblepatientswithmultiplemyeloma ameta analysis KapoorPetal Leukemia2011 25 689 696 6RCTs 非移植诱导治疗MMMeta分析 MPTvsMP 5RCTsN 1568 GIMEMAN 331 IFM99 06N 321 I

13、FM01 01N 226 NORDICN 357 HOVONN 333 Primaryendpoint OS PFS RR Results RR KapoorPetal Leukemia2011 25 689 696 MPT较MP诱导治疗MM RR优势显著 ThepooledORofrespondingtotreatmentwithMPTvsMPwas3 39 P 0 001 95 CI 2 24 5 12 Figure3 indicatingthatMPwassignificantlylesseffectivethanMPTinachievingatleastapartialresponse

14、 Results PFS KapoorPetal Leukemia2011 25 689 696 MPT较MP诱导治疗MM PFS优势显著 ThepooledHRforPFSwas0 68 Po0 001 95 CI 0 55 0 82 Figure2 infavorofMPT Results OS KapoorPetal Leukemia2011 25 689 696 MPT较MP诱导治疗MM OS优势不显著 但专家仍支持MPT方案 ThepooledHRforOSwas0 80 P 0 07 95 CI 0 63 1 02 Figure1 respectively infavorofMPT

15、 Results adverseoutcomes KapoorPetal Leukemia2011 25 689 696 MPT较MP治疗MM DVT风险显著较高 但预先抗凝将降低风险NCCN TheORofgrade3orhigherPNandDVTwere6 61 P 0 001 and2 43 P 0 02 respectively Figures4aandb infavorofMP Results MPTdose KapoorPetal Leukemia2011 25 689 696 MPT方案对不同年龄MM患者的推荐剂量 小结 因为这些研究中采用MPT有明显更高的ORR 因此NCCN

16、专家组将MPT列为不适合移植MM患者的1类推荐主要治疗方案 专家组提醒采用基于沙利度胺的治疗存在发生DVT的显著风险 因此强烈建议采用MPT治疗的患者进行预防性抗凝治疗 NCCN专家推荐 MPT为MM非移植诱导治疗的1类首选方案 NNCN指南 2014年第2版多发性骨髓瘤 1 Maintenancetherapywiththalidomideimprovessurvivalinpatientswithmultiplemyeloma AttalMetal Blood2006 108 3289 3294 T较Pam和对照组单药维持治疗老年MM 在CR VGPR EFS和OS具有显著优势 P 0 03 P 0 03 P 0 03 N 597 Twomonthsafterhigh dosetherapy 597patientsyoungerthanage65yearswererandomlyassignedtoreceivenomaintenance pamidronate orpamidronateplusthalidomide Pam Pamdronate 帕米膦酸二钠 2 Thalido