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1、1 抗真菌药物的分类介绍和指南解读 默沙东 医学部 徐萍 2 2012年CLSI中心收集了全球72家医院共1717株真菌 对真菌感染的病 原学特点进行了分析 证实念珠菌 曲霉仍然是目前临床最为常见的 致病真菌 念珠菌与曲霉是最常见的致病真菌 2 Int J Antimicrob Agents 2014 Oct 44 4 320 6 3 普通病房 血液恶性 肿瘤 造血干细 胞移植 HIV 新生儿监 护病房 实体器 官移植 实体肿瘤 外科 非移植 合计 n 3 640 n 1 010 n 377 n 263 n 54 n 886 n 863 n 1 906 n 6031 念珠菌属 81 742 6
2、31 632 796 357 289 291 275 隐球菌属 4 02 10 048 70 06 41 61 04 5 其它酵母菌 1 23 32 73 40 01 01 20 81 4 曲霉菌属 8 333 850 74 91 926 04 93 412 3 接合菌 1 15 26 41 11 91 70 00 61 4 其它霉菌 1 67 66 41 50 04 71 31 52 7 地方性真菌 1 91 20 51 60 02 60 80 71 6 2004 2008年间美国医院内IFI病原体的分布 其它酵母包括6例马拉色菌属 26例肺孢子菌 12例红酵母 21例啤酒酵母和6例毛孢子菌
3、 其它霉菌包括2例支顶孢菌 9例交链孢霉 3例双极孢菌 53例镰刀霉 10例拟青霉菌 13例赛多孢子菌 6例足分枝霉菌和1例白色簇 孢霉 Pfaller MA Critical Reviews in Microbiology 2010 36 1 1 53 念珠菌与曲霉是最常见的致病真菌 4 系统性抗真菌药物研发时间表 阿尼芬净 米卡芬净 泊沙康唑 1950 1960 1970 1980 1990 2000 两性霉素B 氟胞嘧啶 酮康唑 氟康唑 伊曲康唑 脂质体两性霉素B 卡泊芬净 伏立康唑 5 伊曲康唑伊曲康唑 脂质体两性霉素脂质体两性霉素B B 伏立康唑伏立康唑 卡泊卡泊芬净芬净 米卡米卡芬
4、净芬净多烯类 唑类 棘白菌素 两性霉素两性霉素B B 系统性抗真菌药 中国 氟康唑氟康唑 泊沙泊沙康唑康唑 6 随才器使 相得益彰 尺有所短 寸有所长 7 Outline 作用机制 流调和药物敏感性 PKPD 安全性 指南回顾 8 真菌细胞壁 双层磷脂膜 麦角固醇 1 6 葡聚糖 甘露糖蛋白 1 3 葡聚糖 GS 卡泊芬净 抑制葡聚糖合成酶 合成 影响细胞壁合成 唑类 羊毛甾醇去甲基酶 阻止羊毛甾醇转化 为麦角固醇 氟康唑 伏立康唑等 多烯类 与固醇结合 两性霉素B 两性霉 素B脂质体 抗真菌药物的作用机制 细胞壁 细胞膜 细胞核 9 抗真菌药物分类 杀菌剂or抑菌剂 抗真菌药物抗真菌效果 念
5、珠菌曲霉 AmB杀菌剂 唑类抑菌剂 伏立康唑抑菌剂杀菌剂 棘白菌素杀菌剂抑菌剂 Expert Opin Pharmacother 2008 9 6 927 935 对于曲霉 有些研究显示伏立康唑有杀菌效果 有些研究则显示是抑菌效果 10 电镜照片 白色念珠菌暴露于 A 对照 B 卡泊芬净 浓度 80 MIC C 卡泊芬净 浓度 100 MIC 比例尺为1 mm Diagn Microbiol Infect Dis 1999 33 75 80 体外试验显示卡泊芬净对念珠菌的杀伤作用 A B C 11 Outline 作用机制 流调和药物敏感性 PKPD 安全性 指南回顾 12 CHIF Net
6、2009年 2010年 中国12家医院微生物实 验室 ICU标本占34 3 全身各部位 标本814株酵母菌 血液标本42 9 China scan 2009 11 1 2011 4 30 全国63家医院 67 个ICU 侵袭性念珠菌感染 306 例 95 患者以念珠菌血症为唯一诊断依据 J Clin Microbiol 2012 50 12 3952 J Antimicrob Chemother 2014 69 1 162 7 非白念珠菌比例升高 中国 13 CHIF Net 2009 2010 CHIF Net 2009 2012 JAC 2015 70 3 802 10 中国常见抗真菌药物
7、对念珠菌敏感性 Chifnet 14 China scan 2009 11 2011 4 中国重症监护病房中的侵袭性念珠 菌感染 ICI 的多中心前瞻性观察性研究 J Antimicrob Chemother 2014 69 1 162 7 中国常见抗真菌药物对念珠菌敏感性 China scan 15 结论 中国侵袭性念珠菌病 特别是念珠菌血症 非白念已经超 过白念 其中近平滑念珠菌与热带念珠菌是最主要的非白 念 从整体药敏数据看 氟康唑对非白念珠菌的敏感性下降 不再适合用作念珠菌感染经验性用药 从药敏数据看 棘白菌素对白念和非白念的敏感性非常好 在ICU或非白念患者可选择棘白菌素类药物作为临
8、床的 一线用药 曲霉病患者中实体肿瘤比例远低于传统高危 因素患者 依据EORTC诊断标准 Journal of Infection 2012 65 453 464Clin Microbiol Infect 2011 17 1882 1889Clinical Infectious Diseases 2001 32 358 66 17 常见抗真菌药物对曲霉菌的敏感性 Chinese Medical Journal 2010 123 19 2706 2709 黄曲霉 烟曲霉 黑曲霉 土曲霉 构巢曲霉 曲霉体外药敏 国内数据 国内8家医院检验科历时3年 收集107株曲霉 由协和医院统一采用Etest方
9、法 进行药敏检测 18 Outline 作用机制 流调和药物敏感性 PKPD 安全性 指南推荐 19 参数泊沙康唑氟康唑伊曲康唑伏立康唑 生物利用度受食物影响 90 50 75 95 蛋白结合率 98 11 99 58 Vd F L kg 7 250 7 0 8114 6 Tmax h 3 62 44 51 2 CL L h kg 0 25 0 50 0140 2 0 40 2 0 5 代谢肝 葡萄糖苷醛酸化肝 11 代谢肝 CYP3A4 肝 CYP2C19 2C9 3A4 T1 2 h 15 3522 3135 646 24 变化的 排泄途径 1 原形从尿中排出 66 原形从粪便中排 出 8
10、0 原形从尿 中排出 肝 1 原形从尿 中排出 肝 90 50 75 95 蛋白结合率 98 11 99 58 Vd F L kg 7 250 7 0 8114 6 Tmax h 3 62 44 51 2 CL L h kg 0 25 0 50 0140 2 0 40 2 0 5 代谢肝 葡萄糖苷醛酸化肝 11 代谢肝 CYP3A4 肝 CYP2C19 2C9 3A4 T1 2 h 15 3522 3135 646 24 变化的 排泄途径 1 原形从尿中排出 66 原形从粪便中排 出 80 原形从尿 中排出 肝 1 原形从尿 中排出 肝 2 原形从尿中排 出 三唑类药物的药代动力学 T1 2
11、排泄半衰期 Vd F 口服后的表观分布容积 CL 表观总清除率 1 Li Y Theuretzbacher U Clancy CJ et al Clin Pharmacokinet 2010 49 6 379 96 22 棘白菌素PKPD特点 卡泊芬净阿尼芬净米卡芬净 蛋白结合率 97 9999 8 是否 CYP3A底物否否CYP3A底物 属于弱抑 制剂 不是主要的代谢 途径 代谢肝代谢 通过水解和 N 乙酰化代谢 发生自发的非肝脏化 学退变 非肝脏化学退变肝脏代谢 通过芳香基 硫酸酯酶及邻苯二酚 o 甲基转移酶的作用 清除 排泄 尿 41 粪 34 尿 4g 可引起肾功 能不可逆的 损害 肌
12、酐清除率 50ml min 剂量减半 肌酐清除率 30ml min 时 不推荐静 脉给药 肌酐清除率 50ml min时 不推荐静脉 给药 无需调整剂 量 氟康唑中国说明书 美国说明书 伏立康唑中国说明书 伊曲康唑美国说明书 泊沙康唑美国说明书 25 Outline 作用机制 药物敏感性 PKPD 安全性 指南回顾 26 抗真菌药物的常见不良反应 Mayo Clin Proc 2011 86 8 805 817 肝脏肾脏 中枢神经系统视觉皮肤 胃肠道心脏输液相关反应 骨髓抑制 27 抗真菌药物安全性的荟萃分析 Wang JL et al Antimicrob Agents Chemother
13、2010 54 2409 19 一项系统回顾 荟萃分析 39 RCTs 8745名患者 评估抗真菌药物耐受性和 肝脏毒性 28 研究结果 由于不良反应终止治疗的比例 Wang JL et al Antimicrob Agents Chemother 2010 54 2409 19 13 4 18 8 2 2 9 5 8 4 3 8 3 6 唑类棘白菌素类 29 研究结果 由于肝酶升高而终止治疗比例 Wang JL et al Antimicrob Agents Chemother 2010 54 2409 19 0 4 1 5 0 7 NA 0 8 0 2 2 7 唑类棘白菌素类 NA 无数据
14、 30 棘白菌素安全性 米卡芬净上市后安全性调查 2002 12 2005 11 日本 卡泊芬净15年临床研究安全性回顾 1995 2010 全球 共调查1074例使用米卡芬净的患者 共囊括1951例参与卡泊芬净临床研究的患者 A L Ngai et al Int J Antimicrob Agents 2011 Tomoko Hanadate J Infect Chemother 2011 17 622 632 31 黑框警告 米卡芬净欧盟说明书 黑框警告 在米卡芬净使用的过程中需要密切监测肝功能的变化 推荐进行 ALT AST监测 对于有严重肝脏损害和慢性肝功能不全的患者 米卡芬 净需要谨
15、慎使用 这一警告是基于米卡芬净的在大鼠动物试验中出现了 肝细胞肿瘤 而其使用剂量在临床使用剂量范围之内 Adapted from Micafungin Prescribing Information 32 唑类药物的相互作用 1 Drug interactions Med Letter 2003 45 W1158B 46 48 2 Wexler D et al Eur J Pharm Sci 2004 21 645 653 泊沙康唑不是CYP酶系统底物1 仅抑制CYP3A42 33 唑类药物 免疫抑制剂增加所有免疫抑制剂血中暴露 需严密监测免疫抑制剂的毒副反应并减量或避免合用 糖皮质激素增加糖
16、皮质激素血中暴露 与库欣综合症或肾上腺皮质功能不全发生有关 化疗药增加化疗药血中暴露 避免长春新碱和伊曲康唑同时给药 蒽环类抗肿瘤药化疗结束24h后 才开始唑类治疗 心血管药物增加心血管药物血中暴露 伊曲康唑禁止与洛伐他汀和辛伐他汀合用 奎尼丁禁止与伊曲康 唑 伏立康唑合用 胃肠药与H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂具有相互作用 避免抗酸剂和伊曲康唑胶囊同时给药 奥美 拉唑剂量减半 抗组胺药增加抗组胺药血中暴露 禁止与特非拉定 阿司咪唑等合用 单克隆抗体减低CD20单抗的肿瘤杀伤作用 氟喹诺酮抗 生素 延长QT间期风险 尖端扭转型室速 TdP 风险 镇定剂抑制苯二氮卓类代谢 导致过度镇静 需降低镇定剂用量 伊曲康唑禁止与咪唑安定和三唑 仑合用 利福霉素极大降低唑类药物的血中暴露 Dodds Ashley ES Pharmacotherapy 2010 30 8 842 854 Gubbins PO Expert Opin Pharmacother 2005 6 13 2231 2243 Adapted from fluconazole US Prescribing Information I
