恶性实体肿瘤疗效评价标准

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1、抗癌药物 疗效评价标准的再考量 刘小军 兰大一院 肿瘤内科 1980 1981 WHO 标准 199020002010 1994 RECICL 2000 EASL 标准 2004 RECICL revised 2008 AASLD JNCI 标准 2009 modified RECIST 2009 RECIST revised 2000 RECIST 2007 Choi 标准 GIST 2009 RECIST 1 1 实体瘤近期疗效评估标准的演变 实实体瘤指南肝癌指南 10个 AASLD 美国肝病协会 EASL 欧洲肝病研究会 RECICL 肝癌疗效评估标准 恶性肿瘤疗效评估标准 回顾 14个

2、 1960年 美国国家癌症研究所 NCI 首次提出了癌症化 疗疗效评价标准的概念和方法 20世纪70年代 通过影像检查或体检等肿瘤评估方法 以测得的客观缓解率为依据批准抗肿瘤药物上市1 1980年 WHO评估化疗药物 是以肿瘤大小为标准2 2000年 NCI 实体瘤疗效评估小组制定 用肿瘤大小评 估抗肿瘤药物疗效的指导原则 RECIST 3 1 Guidance for Industry Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics 2 Miller AB et al Cancer 1981 Ja

3、n 1 47 1 207 14 3 Therasse P et al J Natl Cancer Inst 2000 Feb 2 92 3 205 16 传统疗效评估以肿瘤大小变化为标准 WHO疗效评价标准 1979年 以肿瘤大小的变化作为判断疗效的标准 二维 双径 测量 以最大径 a 及其最大垂直径 b 的乘积代表肿瘤面积 a b a b WHO 标准 以肿瘤大小的变化作为判断疗效的标准 特点疗效不足 主要以肿瘤体积缩小 为目的 最大长径与 最大垂直径的乘积 CR 可见病变完全消失 1月 PR 缩小 50 4周 SD 缩小 50 增50 新病灶 1 对需测量的病灶及需评价 的病 灶未作统一规

4、定 2 是评价单个病灶还是全部 肿瘤不明确 3 对已广泛应用的检查方法 如CT MRI并未提及 CR complete response 完全缓缓解 PR partial response 部分缓缓解 NC SD stable disease 稳稳定 PD progressive disease 进进 展 基线8 周 WHO bi linear measurement Baseline 92 2 100 3 9200 8 Weeks 72 2 73 7 5250 缩小不足50 SD WHO疗效评价标准的不足 可评价的和可测量大 小病灶的改变混为一 体 导致疗效判断在 各研究组间 各不相同 对最

5、小病灶的大小及 病灶的数量亦无明确 的规定 PD的定义在涉及单个 病灶还是全部肿瘤 可测量肿瘤病灶的总 和 不明确 新的诊断病变范围的 影像学方法 如CT和 MRI己被广泛的应用 但未明确规定 疗效评价存在差异而难以比较 往往导致不 正确的结论 2000年美国NCI等正式发表RECIST标准 采用单径测量代替双径测量 保留WHO标准中的CR PR SD PD概念 相比WHO标准 更精确 简便 重复性好 同时增加了治疗机会 进行全面评 估 并引进了影像学新概念 RECIST 标准 以肿瘤单径变化作为判断疗 效的标准 特点疗效不足 测量肿瘤最大长径CR 所有目标病灶消失 PR 基线病灶长径总和缩

6、小 30 SD 缩小未达PR或增加未 到PD PD 病灶长径总和增加 20 或出现新病灶 1 当肿瘤形态不规则或瘤 体在治疗后发生不均匀 性退缩时 是否还适用未 知 2 以稳定肿瘤细胞为主要 目的的分子靶向药物及 介入治疗 RECIST并 不完全适用 双径乘积增大25 相当于体 积增大43 过高评定PD 假 性进展 使得一些病人过早 地失去了治疗机会 RECIST Response Evaluation Criteria in Solid Tumors RECIST 标准 单径测量法 以肿瘤最大径的变化来代表体积的变化 a c a b 最长径之和 b c 最长径 a RECIST和WHO测量方

7、法比较 Suzuki C et al Radiographics 2008 28 329 344 2008 by Radiological Society of North America 疗效 RECIST 评价 指标 肿瘤最大径用常规方法测量 20mm 螺旋CT测量 10mm CR所有靶病变完全消失 PR靶病变最大径之和缩小 30 SD变化处于部分缓解和进展之间 PD 靶病变最大径之和增大 20 或出现新病灶 RECIST 1 0标准RECIST 1 1标准 测量病灶的数 目 每个器官最多5个 总数不超过10个 每个器官最多2个靶病 灶 总数不超过5个 淋巴结未指定 靶病灶短径 15mm

8、良性病灶 10mm 病灶缓解定义 CR 淋巴未指定 PD 长径的总和增大 20 出现新病灶 CR 淋巴结短径必须 2 cm病灶 只需1项影像学技术证实 The AASLD practice guideline for the clinical management of HCC 目标病灶 1 cm 无法确 定是否为新 病灶 目标病灶增大 至1 cm 以上 并具有典型强 化特征 总评估 综合靶病灶 非靶病灶和新病灶 mRECIST 评估HCC A 使用传统RECIST评估最大单径 B 使用mRECIST 评估活性病灶 的最大单径 mRECIST CR PD 治疗前治疗中治疗后 治疗前 治疗后 R

9、ECIST SD mRECIST CR RECIST PD mRECIST CR 治疗前治疗后 RECIST SD mRECIST PR 治疗前治疗后 介入后肝内靶病灶测量 平扫期 动脉期 Despite Lipidol retention from prior chemoembolization a clear cut hypervascular mass that can be accurately measured on arterial phase scans RECIST SD mRECIST PD 治疗前治疗后 贝贝伐珠单单抗 mCRC治疗疗不同疗疗效评评价标标准患者 实实例 Ch

10、un YS et al JAMA 2009 302 21 2338 2344 很多肿瘤治疗后退缩呈现囊性病变而影像学病灶的消 失却相对较少 RECIST评价SD CT形态学为部分有效的患者实例 RECIST评价SD CT形态学为显著有效的患者实例 mRECIST标准 小 结 病理和影像的结合非常重要 抗血管生成药物改变肿瘤血流 对肿瘤评估具有 重要影响 计算机直接容积测量强化病灶 确定PR和PD应 在未来临床试验中予以优先考虑 肿瘤强化病灶不规则 混杂强化 不易测量 人工测量的误差 CHOI标标准 来源及疗疗效评评价方法 2004年 Choi发现在GIST中以FDG PET为标准 与肿瘤直径相

11、比 肿瘤密度能更有效地评估伊马替尼的 疗效 Choi H Charnsangavej C et al Am J Roentgenol 2004 183 1619 1628 伊马替尼治疗前 HU 87 CT值 FDG PET高代 谢 伊马替尼治疗后 HU 29 FDG PET无代 谢 疗效 CHOI 评价指标CT评价Hu值 肿瘤密度 的变化 CR 所有可测量病灶和不可测量病灶全部消失 无新病灶 PR 肿瘤最长径之和缩小10 或肿瘤密度下降 Hu 15 无新病灶 SD非CR PR PD 肿瘤相关症状无加重 PD 肿瘤最长径之和增加10 或肿瘤密度 Hu 改变不符合PR标准 出现新病灶 瘤内新生结节

12、或原瘤内新生 结节体积增加 伊马马替尼评评价标标准 CHOI vs RECIST 伊马替尼治疗GIST后 CHOI标准评价与OS有良好相关性 而RECIST标准则未体现这种相关性 CHOI标准 RECIST标 准 Benjamin RS et al J Clin Oncol 2007 25 13 1760 1764 C D Blanke etc JCO February 1 2008 vol 26 no 4 620 625 达到SD 疾病稳定 与达到PR 部分缓解 的患者生存 期基本相同 获得SD与PR治疗反应的患者的临床获益是相似 MASS标标准 晚期肾肾癌中的抗血管生成疗疗效评评价 MAS

13、S Morphology Attenuation Size Structure 疗效 MASS标准 良好缓解 未出现新病灶 并包括下列任何一项 1 肿瘤大小缩小 20 2 一个或多个实质性肿瘤病灶发生中心坏死或密度 降低 40 中等缓解不符合良好缓解或缓解不良的标准 缓解不良 符合以下任一标准 1 肿瘤大小增大 20 且不伴有肿瘤中心坏死或 密度降低 2 新发转移灶 肿瘤中心变实a 或治疗前密度较低 无增强的病灶出现密度升高 中心变实是指治疗前肿瘤中心坏死 治疗后肿瘤中心完全或接近完全密度升高 增强CT Smith AD et al AJR 2010 194 1470 1478 PFS REC

14、IST标准下 PR与SD患者无差异 IrRc Immune Related Response Criteria 免疫相关疗效标准 免疫检查点作用机制 恶性肿瘤与PD L1 u 表达于实体瘤和血液肿瘤细胞膜表面 表达 率不一 u PD L1信号通路的激活抑制抗肿瘤免疫反应 u 在临床试验中 获得20 50 缓解率 u PD 1 抑制剂具有广泛的抗肿瘤效应 为什么临 床试验只 检测PD L1表达 早期 快速 缓解 缓慢 延迟 缓解 进展后缓解 新发病灶 再次治疗后 缓解 再次治疗后 出现混合 型缓解 免疫阻滞剂的疗效缓解方式 A 早期 快速 缓解 类似 化疗 药物 B 缓慢 延迟反应模式 类似于一

15、 般分子靶 向药物 C 进展后缓解 D 新发病灶 再次治疗后缓解 基 线 2008 2 10 开始治疗 12 周 2010 11 17 停药 24 周 2011 2 15 进展 42 周 再次治疗前 新基线 56 周 再次治疗后 CR E 再次治疗后 出现混合型缓解 治疗前 右侧 下肢 恶黑转 移灶 治疗3周 病灶 增大 数目增 多 治疗1年 病灶 逐渐缩小 直 至消失 Change in Target Lesions From Baseline After Nivolumab Therapy 免疫治疗肿疗肿 瘤反应应模式 Wolchok JD et al Clin Cancer Res 20

16、09 Dec 1 15 23 7412 20 Hoos A Ann Oncol 2012 Sep 23 Suppl 8 viii47 52 起始肿瘤体积增大后发生缓解 出现新的病灶后 肿瘤体积缩小 25 100 50 时间 天 时间 天 肿瘤体积自基线的变化 肿瘤体积自基线的变化 治疗开始 治疗开始 50 0 25 75 125 6321105189273357441525 125 63 212163105 147189 231273315 357 100 75 50 25 0 25 50 虚线为进展性疾病 的疗效阈值 RECIST 时间 天 肿瘤体积自基线的变化 治疗开始 150 125 100 75 50 25 0 25 50 100 63 212163105 147189 231273315 357 时间 天 肿瘤体积自基线的变化 治疗开始 总体 基线 新病灶 63 212163105 147189 231273315 357 125 100 75 50 25 0 25 50 基线病灶的反应疾病稳定伴肿瘤体积缓慢下降 免疫治疗药物Ipilimumab治疗晚期黑色素瘤的4种不同的与