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1、痰LFD检测在COPD合并IPA诊 断中的应用 第三军医大学新桥医院呼吸科 姚 伟 内容 COPD合并IPA的诊断 COPD合并IPA的常用检查评 估 痰LFD检测的应用 COPD合并IPA发病呈增长趋势 Guinea J Torres Narbona M Gij n P et al Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease incidence risk factors and outcome Clin Microbiol Infect 2009 Nov 10 COPD合并IPA
2、患者死亡率高 Guinea J Torres Narbona M Gij n P et al Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease incidence risk factors and outcome Clin Microbiol Infect 2009 Nov 10 COPD合并IPA的诊断 EORTC MSG诊断体系存在的局限 因对对于非免疫抑制患者的确切宿主因素缺乏充足的证证据 所以不一 定完全适用于非免疫抑制宿主 IFD或者IPA同样存在于不具备经典宿主高危因素的危重
3、症患者中 COPD Patterson的研究发现发现 595例IPA患者中9 的患者有基础础肺 部疾病 Lin综综述了50篇报报道 共1941例曲菌病患者中26例 1 3 为为COPD患者 COPD合并IPA的诊断 COPD患者确切的IPA发病率尚不知道 缺乏统统一的诊诊断标标准 缺乏有效的确诊诊手段 缺乏特异的临临床或实验实验 室特征 多项尸检研究发现发现生前未能诊断的IPA Roosen对对100例ICU死亡患者进进行死检检 确认认了16例真菌感染 其中5例生 前未能诊诊断 2例为为COPD患者 COPD患者中IPA是一种可能被低估的疾病 COPD合并IPA的分层诊断 确诊 通过针吸或活检
4、从存在不足3个月的肺部病 灶获取标本 组织学或细胞学检查发现符合曲霉 形态的菌丝及组织损害 同时伴有下述3条之一 1 下呼吸道标本曲霉菌属培养阳性 2 血清烟曲霉抗原 抗体阳性 包括沉淀试验 3 分子生物学 免疫学方法和 或培养证实观 察到的菌丝 属于曲霉 P Bulpa A Dive and Y Sibille Invasive pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease Eur Respir J 2007 30 782 800 COPD合并IPA的分层诊断 临床诊断 符合确诊标
5、准 但无法证明曲霉是责任病原体 3条附 加条件无法满足 或重度COPD 级 患者 尤其是接受糖皮质激素治疗者 呼吸困难加重 近来影像学检查出现有提示意义的改变 并伴有以 下之一 1 下呼吸道标本曲霉培养阳性或镜检发现 曲霉 2 血清烟曲霉抗体阳性 包括沉淀试验 3 GM试验连续 2次阳性 P Bulpa A Dive and Y Sibille Invasive pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease Eur Respir J 2007 30 782 800 COPD合并IPA
6、的分层诊断 拟诊 重度COPD 级 患者 尤其是接受糖皮 质激素治疗者 呼吸困难加重 近来影像学检查出现 有提示意义的改变 但下呼吸道标本培养 镜检 血清 学检测阴性者 定植 COPD患者下呼吸道标本曲霉培养阳性 但无 呼吸困难加重 气道痉挛及新近出现的肺部浸润阴影 P Bulpa A Dive and Y Sibille Invasive pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease Eur Respir J 2007 30 782 800 内容 COPD合并IPA的诊断 COPD
7、合并IPA的常用检查评 估 痰LFD检测的应用 COPD患者合并IPA的临床特征 不具有特异性强的临床特征 主要表现为呼吸困难症状加重 通常发生在呼吸系统 症状初步缓解之后发作 明显的气道痉挛 激素治 疗无效 抗细菌感染无效 发热 38 5 胸痛 咯血较血液系统疾病患者少 见 COPD患者并发IPA的诊断线索 影像学检查 诊断IPA的重要手段 CT较胸片能提供更早 更详细的信息 halo 征不多见 5 24 非特异性的实变最多见 重视影像学资料的动态对 比 鉴别诊 断意义 持续恶 化是伴有下呼吸道分离曲霉菌的COPD患者罹患IPA的独 立预测因子之一 月晕征 Halo sign 新月征 Cre
8、scentic sign 刷刷 痰液 支气管镜检查 细针抽取物 支气管肺泡灌洗液支气管肺泡灌洗液 肺活检肺活检 活组织检查活组织检查 COPD患者并发IPA的诊断线索 肺活检 包括支气管镜下 经皮肺穿刺 TBLB VATS等 确诊手段 但应用有严重限制 呼吸衰竭 年龄 身体状况 和接受程度等 COPD患者并发IPA的诊断线索 痰液 呼吸道分泌物分离曲霉菌的意义 u阴性并不意味着排除IPA u阳性 重度COPD患者 激素使用历史 抗生素治疗无效 的肺炎 多次阳性 高度重视 u定植也具有重要的临床意义 死亡率增高 潜在向侵袭 发展的危险性 u培养时间长 延误治疗 COPD患者并发IPA的诊断线索
9、间接试验 GM G试验 PCR技术 uGM试验 检测 底物半乳甘露聚糖 曲霉细胞壁成分 在菌丝生长过 程中释 放 可溶性 诊断侵袭性曲霉感染 在血液系统免疫抑制患者群中 GM试验 具有很好的特异性 敏 感性 能早期诊断IA 有助于判断治疗预 后 COPD患者并发IPA的诊断线索 GM试验在COPD并发IPA患者中的意义 敏感性偏低 Wouter等测定51例非血液系统恶 性肿瘤并发IA的重症患者 27例 53 呈阳性表现 同期35例血液系统恶 性肿瘤并发 IA的重症患者 28例 80 呈阳性表现 Guinea等发现 在COPD并发IPA患者中 GM试验 敏感性仅 为44 COPD患者并发IPA的
10、诊断线索 GM试验在COPD并发IPA患者中的意义 敏感性较血液系统恶 性疾病患者低 存在较多的干扰因素 需结合其他临床症像综合分析 连续检测较单 次检测 可靠性强 多次连续 阳性有较高的诊断提示价 值 BALF作为GM试验 的检测标 本 可提高诊断效率 COPD患者并发IPA的诊断线索 GM试验在COPD并发IPA患者中的意义 特异性 准 确性 受多种因素的影响 抗菌药物 哌拉西林 三唑巴坦 阿莫西林 克拉维酸 血液透析或肾脏 替代治疗 交叉反应真菌 青霉 拟青霉 隐球菌 头状地霉等 检测 的时效性 较多医院不是每天都检测 G实验 原理 葡聚糖存在于大多数真菌 毛霉 隐球菌除外 细胞壁中 但
11、 在哺乳动物 细菌或病毒中无表达 试剂盒 Fungitec G 日本 界值为20pg mL Glucatell 美国 界值为60pg mL或80pg mL GKT 5M Set动态真菌检测 界值为20pg mL或50pg mL G试验临床应用建议 n明确诊断 抗真菌药物治疗前 n治疗效果监测 抗真菌药物治疗后 n连续2次采血进行G试验 高危患者建议每周监测1 2次 n2次或2次以上阳性 可降低假阳性率 G G试验局限性试验局限性 假阳性假阳性 操作者处理标本时存在污染 无热源的实验器材 使用纤维素膜进行血透 腹膜透析 标本或患者暴露于纱布或其他含有葡聚糖的材料 例如 外科手术 静脉输注免疫球蛋
12、白 白蛋白 凝血因子或血液制品 某些细菌败血症患者 尤其是链球菌败血症 标本溶血 使用多糖类抗癌药物 放化疗造成的粘膜损伤导致食物中的葡聚糖或定 植的念珠菌经胃肠道进入血液等也可能造成假阳性 抗肿瘤多糖 香菇 多糖 多粘菌素B 厄他培能 头孢噻肟和吡肟 优力欣 磺胺也会不同程度 引起假阳性 Am J Med 2012 Jan 125 1 Suppl S14 24 内容 COPD合并IPA的诊断 COPD合并IPA的常用检查评 估 痰LFD检测的应用 曲霉菌LFD lateral flow device 检测 u检测物 曲霉菌特异性JF5抗原 曲霉菌生长 时分泌的糖蛋白 u检测方法 侧向层析法
13、u检测物 血清 BALF 痰液LFD检测 病情重 呼吸衰竭 无法耐受支气管镜检查或检查风险过高 不能获取BALF 更简洁的方法 脓痰 u检测物 JF5抗原 曲霉菌生长时分泌的糖蛋白 u检测方法 测流层析法 u检测物 血清 BALF 100ul u血清或血性BALF需要50ul 100ul专用buff 100度加热3分钟 离心后取100ul 沿用肺泡灌洗液结果判定 COPD合并IPA病例痰LFD检测 LFD痰检测标准 现场留取1口痰 脓痰或粘稠痰液 10ml生理盐水 震荡混匀 取100ul上清检测 5分钟读取 如痰液较多或太粘稠 再 加10ml生理盐水混匀 如果仍不能有效取得上清则放弃 LFD检
14、测25例次 2005年1月 7月 LFD BALF 2例 LFD 痰23例 2例同时做BALF LFD 痰 阳性9例 其中同时6例痰培养为曲霉菌 烟曲霉菌或未标明 1例痰培养为烟曲霉 毛霉菌 COPD患者资料 性别年龄发热咳脓痰广谱抗 菌素 激素CT 初 始 痰曲霉 菌培养 IPA 临 床诊断 拟诊 LFD 9M 0F7109 9 9 5 4 6 3 非IPA LFD 11M 3F681 13 8 6 12 2 10 4 14 14 临床诊断标准 高危因素 COPD反复急性加重住院 抗菌素使用 激素使用等 临床表现 发热 呼吸困难 咳脓痰 影像学资料 CT 双肺多发结节 空 洞等 痰曲霉菌培养
15、阳性 拟诊 临床诊断标准 高危因素 COPD反复住院 抗菌素使用 激素使用等 临床表现 发热 呼吸困难 咳脓痰 影像学资料 CT 双肺多发结节 空洞 等 痰曲霉菌培养阴性 COPD并IPA患者治疗转归 死亡1例 住院1月余 静脉伏立康唑治疗中 一度好 转 后因呼吸困难加重死亡 长时间住院 1月 2例 予静脉伏立康唑治疗 好转出院随访中 5例 静脉伏立康唑 口服伏立康唑 合并毛霉菌感染者静脉两性霉素脂质体 因肝肾功能 损害停用 改为伏立康唑 病情稳定 未治疗1例 电话随访死亡 LFD检测的优缺点 优点 POC 快速检测 不受时间 限制 可以使诊断提前 操作简单 不需专门设备 阴性预测值 价值更大 缺点 无检测 痰的标准化流程 痰检标 本质控和量等标准化欠缺 弱阳性时判读较 困难 对定植和感染判断较困难 总结 COPD合并IPA诊断较困难 辅助检查手段如病理活检 GM G实验 痰培养等存 在操作困难及阳性率低 时间滞后等现状 痰LFD检测具有快速检测 敏感性 特异性强特点 可 提高和提前COPD患者合并IPA的诊断 痰LFD检测需要进一步完善和标准化试剂盒等
