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1、真菌病诊断治疗项目策略和常用抗真菌药物介绍 目录 真菌病的诊断真菌病的治疗策略抗真菌药物介绍作用机制体外抗真菌谱药代动力学主要适应症临床试验各类药在权威指南中的地位各类真菌病的推荐治疗 深部真菌感染的诊断 深部真菌感染的诊断 深部真菌感染的诊断常较困难 原因在于 深部真菌病的临床表现缺乏特征性 免疫抑制患者炎症反应弱 症状体征不明显 患者的原发病重笃 感染症状易于被掩盖 大多数深部真菌 尤其条件致病性真菌是人体的正常寄殖菌 口咽部 粪便 尿液等标本检测出念珠菌等条件致病菌 并不能轻易诊断为深部真菌病 必须结合其他临床表现方可考虑诊断是否成立 条件致病性真菌所致感染可与细菌性感染同时存在 真菌诊
2、断标准 欧洲癌症研究和治疗组织 侵袭性真菌感染协作组和美国国立变态反应和感染病研究院真菌病研究组共识组 EORTC MSG 制定的侵袭性真菌病诊断标准是目前全球广泛应用的标准 2002年制定 2008年进行修订 国内指南普遍以2002年EORTC标准为基础 真菌感染的诊断 需要考虑患者免疫状态微生物学证据相应的临床症状 体征 影像学诊断确定的程度分为确诊临床诊断拟诊 临床提示真菌感染的情况 患者有诱发真菌感染的危险因素新的发热 体温正常或已下降 或持续性发热除外尿路 肺 实质脏器 脓肿 鼻窦 伤口等细菌感染 恰当的广谱抗生素治疗 疗效不佳 或早期显示有效 后又 复发 高危患者痰液 尿液中发现真
3、菌 菌丝 高危病人同时在两个部位 两次以上找到真菌 EORTC MSG诊断标准 2008版 确诊 最可靠 两个主要指标是组织病理学检查真菌阳性 无菌体腔体液中分离和培养出真菌 EORTC MSG诊断标准 2008版 临床诊断 符合1项宿主因素 1项临床标准 1项微生物学标准拟诊 符合1项宿主因素 1项临床标准 但不符合微生物学标准 EORTC MSG诊断标准1 宿主因素 EORTC MSG诊断标准2 临床标准 EORTC MSG诊断标准3 微生物学标准 关于真菌血清学检测 隐球菌抗原乳胶凝集法检测新型隐球菌病患者的荚膜多糖抗原GM试验 半乳甘露聚糖 阳性提示曲霉感染G试验 D葡聚糖 阳性提示真
4、菌感染G试验无特异性 不能确定种属G试验不能检测接合菌 毛霉 根霉 半乳甘露聚糖是曲霉细胞壁的成分 D葡聚糖是多种真菌细胞壁的成分 小结 临床上哪些情况可能提示真菌感染 深部真菌感染的诊断需要考虑哪些因素 深部真菌感染诊断的确定程度如何分级 确诊临床诊断拟诊真菌诊断有哪些实验室手段 病理培养血清学曲霉病的诊断有哪些手段 真菌病的治疗原则 深部真菌病的治疗原则 根据患者基础状况 感染部位 怀疑病原菌种类选择用药经验性治疗治疗应及早开始疗程需较长 一般为6 12周或更长严重感染治疗宜采用全身性强效抗真菌药治疗条件致病菌感染 在应用抗真菌药物的同时 应积极治疗原发病 增强机体免疫功能深部真菌感染的局
5、部感染灶 除药物治疗外 尚需根据病情有指征时进行外科手术治疗 小结 深部真菌感染的治疗原则有什么 真菌病的治疗策略 有高危因素无真菌感染 拟诊 确诊 临床诊断 深部真菌病的治疗策略 预防治疗经验治疗先发治疗确诊治疗 深部真菌病的治疗策略 预防治疗 1 预防治疗指在真菌感染高危的患者中 真菌感染尚未发生时 预先应用抗真菌治疗 深部真菌病的治疗策略 预防治疗 2 适合进行预防性治疗的患者群包括 接受高强度免疫抑制治疗的骨髓移植患者 从0天到移植物植入或中性粒细胞 ANC 1000 实体器官移植高危患者 移植前开始持续应用3个月 最佳疗程尚不明确 血液系统恶性肿瘤需要应用大剂量化疗或免疫抑制剂者常用
6、药物 氟康唑 伊曲康唑 深部真菌病的治疗策略 经验性治疗 1 经验性治疗经验性治疗指在免疫缺陷 或长期应用激素或免疫抑制剂治疗后出现不明原因发热 广谱抗生素治疗4 7天无效者 或者起初有效但3 7天后再现发热 在积极寻找病因的同时 可经验性应用抗真菌治疗可选药物 氟康唑 两性霉素B及其脂质剂型 伊曲康唑 伏立康唑 卡泊芬净 深部真菌病的治疗策略 经验性治疗 2 早期经验性治疗 对有高危因素的患者 根据其临床症状和体征 高度怀疑为真菌感染的 在未获得真菌培养结果之前 早期即开始进行抗真菌治疗 早期经验性治疗的意义 对于高危患者的真菌感染 越早使用抗真菌药物 越容易治愈 及早使用抗真菌药物治疗 可
7、以减少患者感染恶化的机会 及时挽救患者的生命 深部真菌病治疗成败的关键就在于早期诊断 早期治疗 深部真菌病的治疗策略 经验性治疗 3 注意区别 经验性治疗 和 预防 预防 患者无感染症状和体征 可能有发生SFI的高危因素 因担心SFI的发生而给予抗真菌药物的行为 医生未做也无法做实验室真菌检测 经验性治疗 患者已有感染的症状和体征 同时具备高危因素 实验室真菌检查可有定植或感染证据 医生可能做真菌培养 也可能没做 但医生是在真菌培养结果出来之前就进行了抗真菌治疗 深部真菌病的治疗策略 先发治疗 先发治疗 pre emptivetherapy 又称抢先治疗 指对已高度怀疑为某种真菌的侵袭性感染
8、但尚未达到确诊的患者开始治疗 很少有针对先发治疗的研究推荐治疗药物 药物选择可参考确诊治疗和经验性治疗 深部真菌病的治疗策略 确诊治疗 确诊治疗 即对已确诊真菌感染的治疗针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗 药物选择要参考药物抗菌谱 药理学特点 真菌种类 临床病情和患者耐受性等因素后选定 预防用药 真菌病的治疗策略 以中性粒细胞减少症为例 中性粒细胞减少症的患病时间 治疗 患病可能性 0 体温 C 培养 组织 7 0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 14 0 1 1 10 粒细胞 经验用药 可能患病 未患病 确诊治疗 已患病 先发治疗 高度可疑 CourtesyofBenDeP
9、auw MD EORTC 抗真菌药物的分类 治疗深部真菌感染常用药物 两性霉素B两性霉素B脂质剂型锋克松 上海新先锋唑类氟康唑 大扶康 辉瑞伊曲康唑 斯皮仁诺 西安杨森伏立康唑 威凡 辉瑞泊沙康唑 默沙东 原先灵葆雅产品 预计2010年底上市 棘白菌素类卡泊芬净 科赛斯 默沙东米卡芬净 米开民 安斯泰来阿尼芬净 辉瑞 国内未上市 临床药理学 常用抗深部真菌药物化学结构 AmphotericinB两性霉素B 分子量 924 1 多烯类 三唑类 Fluconazole氟康唑 分子量 306 3 Voriconazole伏立康唑 分子量 349 3 Itraconazole伊曲康唑 分子量 705
10、6 棘白菌素类 Caspofungin卡泊芬净 分子量 1213 4 Micafungin米卡芬净 分子量 1292 3 Flucytosine氟胞嘧啶 分子量 129 1 其它类 培训材料 仅供内部使用 Posaconazole泊沙康唑 分子量 700 8 Anidulafungin阿尼芬净 分子量 1140 2 临床药理学 化学结构 伏立康唑是在氟康唑的基础上衍生而来加入甲基 对曲霉的细胞色素P450依赖性14 固醇去甲基酶 三唑类药物的作用靶位 的亲和力显著增强以嘧啶环取代三唑环 抗真菌活性增强嘧啶环的5位上加入一个氟原子 提高体内抗真菌活性 李光辉 张婴元 三唑类抗真菌新药 伏立康唑
11、中国抗感染化疗杂志2003年8月第3卷第4期 培训材料 仅供内部使用 抗真菌药物的作用机理 作用于细胞膜的固醇 唑类 多烯类 丙烯胺类作用于细胞壁的药物 葡聚糖合成抑制剂 棘白菌素类抑制核酸合成 5 氟胞嘧啶 真菌细胞结构 真菌细胞 细胞膜和细胞壁 麦角固醇 角鲨烯 麦角固醇合成 DNA RNA合成 甘露糖蛋白 b 1 6 葡聚糖b 1 3 葡聚糖 几丁质 细胞膜磷脂双分子层 b 1 3 葡聚糖合成酶 影响细胞膜固醇的药物 1 多烯类 直接与麦角固醇结合 代表药物 两性霉素B 与真菌细胞膜中的固醇类 主要是麦角固醇结合 改变细胞膜渗透性 细胞内成分渗漏 真菌死亡 多烯类药物 两性霉素B 作用机
12、制 细胞膜 麦角固醇 两性霉素B 与麦角固醇直接结合 插入细胞膜 K Na Ca Ca Na K 细胞内离子和蛋白泄漏 两性霉素B作用机制动画链接 影响细胞膜固醇的药物 2 唑类 又称吡咯类 代表药物 氟康唑 大扶康 伊曲康唑 斯皮仁诺 伏立康唑 威凡 作用于真菌的14 固醇去甲基酶 该酶催化羊毛固醇转化为麦角固醇 从而抑制真菌麦角固醇的合成 羊毛固醇的堆积与麦角固醇的损耗破坏了细胞膜的结构与功能 因而抑制真菌生长 麦角固醇的合成 麦角固醇合成的关键步骤 14 固醇去甲基酶 唑类药物作用机制 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 真菌细胞 甘露糖蛋白 b 1 6 葡聚糖b 1 3 葡聚糖 几丁
13、质 细胞膜磷脂双分子层 真菌细胞膜和细胞壁 麦角固醇 b 1 3 葡聚糖合成酶 角鲨烯 氟康唑伊曲康唑伏立康唑作用于真菌的14 固醇去甲基酶从而抑制麦角固醇的合成 羊毛固醇 羊毛固醇 14 固醇去甲基酶 唑类 麦角固醇 影响细胞膜固醇的药物 3 丙烯胺类 代表药物 特比奈芬 抑制麦角固醇生物合成的早期 主要作用于角鲨烯环氧化酶 角鲨烯大量积聚导致细胞膜破坏和断裂 丙烯胺类 特比奈芬 作用机制 麦角固醇 角鲨烯 特比奈芬作用于真菌的角鲨烯环氧化酶从而抑制羊毛固醇的合成 羊毛固醇 角鲨烯 角鲨烯环氧化酶 丙烯胺类 羊毛固醇 真菌细胞 甘露糖蛋白 b 1 6 葡聚糖b 1 3 葡聚糖 几丁质 细胞膜
14、磷脂双分子层 真菌细胞膜和细胞壁 b 1 3 葡聚糖合成酶 作用于真菌细胞壁的药物 棘白菌素 代表药物 卡泊芬净 米卡芬净 阿尼芬净等 葡聚糖抑制合成酶的抑制剂 抑制 1 3 D 葡聚糖 真菌细胞壁的重要组成部分 的合成 1 3 葡聚糖合成酶 棘白菌素类药物 抑制 1 3 葡聚糖合成酶 细胞壁 1 3 葡聚糖损耗 棘白菌素类药物作用机制 卡泊芬净 米卡芬净 阿尼芬净 卡泊芬净作用机制动画链接 抑制核酸合成 5 氟胞嘧啶 代表药物 5 氟胞嘧啶 通过真菌细胞的渗透酶系统进入细胞内 经胞嘧啶去氨基酶的作用转化位5 氟尿嘧啶 后转化成氟磷酸尿苷替代尿嘧啶结合进入真菌RNA 破坏蛋白质合成 2009桑
15、福德抗微生物治疗指南 热病指南 体外抗真菌活性 念珠菌和隐球菌 无活性 可能有活性 有活性 作三线用药 至少临床有效 有活性 二线用药 临床作用稍差 有活性 一线用药 临床常常有效 出处 2009第39版桑福德抗微生物治疗指南 热病指南 2009IDSA念珠菌病指南体外抗真菌活性 念珠菌 S susceptible敏感 I intermediatelysusceptible中度敏感R resistant耐药 S DD susceptibledose dependent剂量依赖性敏感 出处 2009IDSA念珠菌病治疗指南 唑类药物对白色念珠菌的作用 暴露前 暴露后 暴露后念珠菌细胞变形 出芽减
16、少 体外抗真菌活性 曲霉菌和其它真菌 无活性 可能有活性 有活性 作三线用药 至少临床有效 有活性 二线用药 临床作用稍差 有活性 一线用药 临床常常有效 出处 2009第39版桑福德抗微生物治疗指南 热病指南 体外抗真菌活性 两性霉素B 两性霉素B抗菌谱 念珠菌 曲霉菌 隐球菌 镰刀菌 接合菌地方性真菌土曲霉菌耐药 治疗曲霉菌常需要高剂量 镰刀菌耐药常见 足放线病菌活性差两性霉素B与泊沙康唑是目前仅有的对接合菌 根霉 毛霉 有活性的药物 体外抗真菌活性 卡泊芬净 米卡芬净 卡泊芬净 米卡芬净抗菌谱 念珠菌 对近平滑 季也蒙的敏感性相对较差 曲霉菌 肺孢子菌对隐球菌 接合菌 毛霉 根霉等 镰刀菌 足放线病菌耐药 体外抗真菌活性 伊曲康唑 伊曲康唑 抗菌谱 曲霉菌 念珠菌 光滑和克柔敏感性低 隐球菌 地方性真菌不敏感 接合菌纲 根霉 毛霉 镰刀菌 足放线病菌 体外抗真菌活性 氟康唑 氟康唑念珠菌属 克柔耐药 光滑敏感性较低 新型隐球菌感染 地方性真菌耐药 克柔念珠菌 曲霉菌 镰刀菌 足放线病菌 接合菌 体外抗真菌活性 伏立康唑 伏立康唑 抗真菌谱最广的药物之一念珠菌 曲霉菌 隐球菌 镰刀
