神经遗传与变性疾病的规范化诊治要求和研究进展

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1、神经遗传与变性疾病 的规范化诊治要求和研究进展 神经遗传与变性疾病的分类 l 进行性痴呆 其他神经系统表现无或不显著 l 进行性痴呆 伴其他神经系统表现 l 以姿势维持和运动障碍为主 l 以进行性共济失调为主 l 以缓慢进展的肌肉无力和萎缩为主 l 感觉和感觉运动异常 l 进行性失明或眼肌麻痹 无其他神经系统表现 l 以感音神经性耳聋为主 进行性痴呆 其他神经系统表现 无或不显著 lA 弥漫性大脑萎缩 1 阿尔茨海默病 2 弥漫大脑皮质萎缩 非阿尔茨海默型 3 部分路易体痴呆 lB 局限性大脑萎缩 1 Pick病 脑叶硬化萎缩 2 额颞叶痴呆 进行性痴呆 伴其他神经系统表现 lA 亨廷顿舞蹈病

2、 lB 路易体病 lC 部分帕金森病 lD 皮质基底节变性 lE 皮质 纹状体 脊髓变性 Jakob 和痴呆 帕金森 肌萎缩侧索硬化综合征 Guamanian及其他 lF 大脑小脑变性 lG 伴痉挛性截瘫 肌萎缩或肌强直的家族型痴呆 lH 葡聚糖体病 lI 伴帕金森综合征或肌萎缩侧索硬化的额颞叶痴呆 lJ 原发性进行性失语 以姿势维持和运动异常为主 lA 帕金森病 lB 黑质 纹状体变性伴或不伴Shy Drager综合征及 橄榄 脑桥 小脑萎缩 多系统萎缩 lC 进行性核上性麻痹 lD 扭转痉挛 lE Hallervorden Spatz病 lF 亨廷顿舞蹈病 lG 其他遗传性舞蹈病 lH 皮

3、质 基底节变性 lI 路易体病 以进行性共济失调为主 lA 脊髓小脑共济失调 早发 1 Friedreich共济失调 2 非Friedreich早发型共济失调 伴性腺功能 低下 反射保留 肌阵挛和其他 lB 小脑皮质共济失调 1 家族型单纯小脑 橄榄萎缩 Holmes型 2 Marie Foix和Alajouanine 小脑萎缩 晚发 型 以进行性共济失调为主 lC 复杂小脑共济失调 晚发型共济失调伴脑干或其他神经系统表现 1 橄榄 脑桥 小脑变性 a 单纯性 DeJerine Thomas型 b 伴椎体外系和自主神经系统变性 多 系统萎缩 c 合并脊髓小脑变性 Menzel型 2 齿状核 红

4、核变性 Ramsay Hunt型 3 齿状核红核苍白球丘脑下核萎缩 4 Machado Joseph Azorean病 5 其他 以缓慢进展的肌肉无力和萎缩为主 lA 伴肌萎缩的运动障碍 运动系统疾病 1 肌萎缩侧索硬化 2 进行性脊肌萎缩 3 进行性延髓麻痹 4 遗传性进行性肌肉萎缩和痉挛性截瘫 5 伴额颞叶痴呆的运动神经元病 lB 不伴肌萎缩的痉挛性截瘫 1 原发性侧索硬化 2 遗传性痉挛性截瘫 感觉和感觉运动异常 lA 遗传性感觉运动神经病 腓肠肌萎缩 间质增生 性多发性神经病 其他 进行性失明或眼肌麻痹 无其他神经系统表现 lA 视网膜色素变性 lB 少年黄斑变性 lC 线粒体病偶归入

5、变性疾病 以感音神经性耳聋为主 lA 单纯感音神经性耳聋 lB 伴视网膜病变的遗传性听力受损 lC 伴神经系统萎缩的遗传性听力受损 阿尔茨海默病的诊治 研究进展 AD的病程通常可以分为三个阶段 第一阶段 早期 1 3年 以近记忆障碍 学习功能下降 视空间定向障碍和缺乏主动 性为主要表现 生活可以自理或部分自理 第二阶段 中期 2 10年 病程继续发展 病人智能和人格改变日益明显 出现皮层受 损症状 如失语 失用和失认 也可以出现幻觉和妄想 神经 系统有肌张力增高等锥体外系症状 生活部分或基本不能自理 第三阶段 后期 8 12年 呈明显的痴呆状态 生活完全不能自理 有明显肌强直 震 颤和强握 摸

6、索和吸吮反射 大小便失禁 可出现癫痫样发作 美国精神病学会美国精神病学会 精神障碍诊断和统计手册精神障碍诊断和统计手册 DSM R DSM R 诊断标准诊断标准 1 1 认知功能障碍表现在以下两个方面 认知功能障碍表现在以下两个方面 1 1 记忆力障碍记忆力障碍 包括近和远记忆力障碍 包括近和远记忆力障碍 1 1 近记忆障碍 表现为基础记忆障碍 通过数字广度测验至少三位数字 近记忆障碍 表现为基础记忆障碍 通过数字广度测验至少三位数字 表现为辅助记忆障碍 间隔表现为辅助记忆障碍 间隔5 5分钟后不能复述三个词或三件物品名称分钟后不能复述三个词或三件物品名称 2 2 远记忆障碍 表现可以是不能回

7、忆本人的经历或一些常识 远记忆障碍 表现可以是不能回忆本人的经历或一些常识 2 2 认知功能损害 认知功能损害至少具备下列一项至少具备下列一项 1 1 失语 除经典的各类失语症外 还包括找词困难 表现为缺乏名词和 失语 除经典的各类失语症外 还包括找词困难 表现为缺乏名词和 动词的空洞语言 类比性命名困难表现在一分钟内能说出动物的名称数 动词的空洞语言 类比性命名困难表现在一分钟内能说出动物的名称数 痴呆病人常少于十个 且常有重复痴呆病人常少于十个 且常有重复 2 2 失用 包括观念运动性失用及运动性失用 失用 包括观念运动性失用及运动性失用 3 3 失认 包括视觉和触觉性失认 失认 包括视觉

8、和触觉性失认 4 4 抽象思维或判断力损害 包括计划 组织 程序及思维能力损害 抽象思维或判断力损害 包括计划 组织 程序及思维能力损害 2 2 上述两类认知功能障碍 上述两类认知功能障碍 1 1和和2 2 明显干扰了其职业和社交活动 或与个人 明显干扰了其职业和社交活动 或与个人 以往相比明显减退以往相比明显减退 3 3 不只是发生在谵妄病程之中不只是发生在谵妄病程之中 4 4 上述损害不能用其他的精神及情感性疾病来解释 如 抑郁症 精神分 上述损害不能用其他的精神及情感性疾病来解释 如 抑郁症 精神分 裂症等 裂症等 2007年最新修订的AD的NINDS ADRDA 标准 很可能的AD A

9、 B C D或E中至少一项 l核心症状 A 早期 显著的情景记忆障碍 包括以下特点 1 逐渐出现的进行性的记忆功能下降 超过6个月 2 客观检查发现显著的情景记忆损害 主要为回忆障碍 在 提示或再认试验中不能显著改善或恢复正常 3 情景记忆 障碍可在起病或病程中单独出现 或与其它认知改变一起 出现 l支持特征 B 存在内颞叶萎缩 MRI定性或定量测量发现 海马结构 内嗅皮层 杏仁核体积缩小 参考同年龄人群的 常模 C 脑脊液生物标记异常 A 1 42降低 总tau t tau 或磷酸化tau p tau 增高 或三者同时存在 D PET的特殊 表现 1 双侧颞叶糖代谢减低 2 其它有效的配体

10、如 FDDNP预见AD病理的改变 E 直系亲属中有已证实的常 染色体显性遗传突变导致的AD 诊断诊断 86 94 86 94 的的ADAD患者具有患者具有 进行性遗忘进行性遗忘 核心症状核心症状 情景记忆障碍 主 要 表 现 Arch Neurol 2006 Neurology 2000 Brain 2000 对对ADAD表型认识的提高表型认识的提高 l情景记忆 episodic memory 对个人亲身经历的 发生在一 定时间和地点的事件 情景 的记忆 属于长时记忆中外显 记忆的一种 lAD记忆受损顺序 情景记忆 语义记忆 程序性记忆 情景记忆情景记忆 情景记忆与内颞叶情景记忆与内颞叶 Ne

11、uron 2004 ADAD的情景记忆障碍与的情景记忆障碍与内颞叶内颞叶 MTL MTL 的的NFTNFT分布量以及分布量以及MRIMRI 显示的海马体积缩小程度成正比显示的海马体积缩小程度成正比 Arch NeurolArch Neurol 20032003 内颞叶的解剖结构 内嗅皮层 海马结构 海马内颞叶的解剖结构 内嗅皮层 海马结构 海马 齿状齿状 回 海马旁回回 海马旁回 内颞叶的功能 意识到曾经发生的事情内颞叶的功能 意识到曾经发生的事情 该图显示正常对照 患者的海马 可以看出体积依次变小该图显示正常对照 患者的海马 可以看出体积依次变小 正常对照 MCI和AD患者MRI和 PET葡

12、萄糖代谢显像比较 NEJM 2006 内颞叶 萎缩 糖代谢 减低 PETPET 葡萄糖代谢显像葡萄糖代谢显像 淀粉样蛋白淀粉样蛋白PETPET检查作为检查作为ADAD的一种生物学标记物的一种生物学标记物 Shoghi Jadid K et al Am J Geriatr Psychiatry 2002 10 24 35 脑脊液的生物标记物脑脊液的生物标记物 标记物标记物敏感性敏感性特异性特异性 A A 1 1 42 42 8686 90 90 总总tautau t t tau tau 81 81 90 90 磷酸化磷酸化tau p tau231tau p tau231 或或p tau181 p

13、 tau181 80 80 92 92 敏感性 85 94 特异性83 100 三者结合 Lancet Neurol 2003 l排除标准 1 病史 突然起病 早期出现步态不稳 癫痫 行为异常 等症状 2 临床特点 局灶性神经系统症状体征 偏瘫 感觉缺失 视野损害 早期的锥体外系体征 其它疾病状态严重到足以解释记忆和相关症状 如非AD 痴呆 严重的抑郁 脑血管病 中毒或代谢异常 要求特 殊检查证实 MRI的FLAIR或T2加权相内颞叶信号异常与感染或血管 损害一致 神经心理功能测定 明确痴呆的诊断 排除抑郁或谵忘 记忆减退 视空间能力下降 语言功能障碍 工作和生活能力下降 早期出现帕金森症 P

14、DD DLB 波动性幻觉 波动性认知功能障碍 早期眼球垂直 活动障碍 PSP AD 正常 甲状腺功能减退 神经梅毒 中毒等等 正常 头颅CT或MRI 脑萎缩 内科疾病或神经梅毒 血管性痴呆或脑积水 脱髓鞘疾病 脑脊液 肿瘤标志物 血糖和甲状腺激素 免疫全套 骨髓穿刺 重金属含量 胸片 B超等 AD DLB PDD PSP 头颅CT或MRI 脑梗死灶 或出血中风囊或脱髓鞘病灶 或脑积水 异常 ADAD治疗治疗 对症治疗为主 药物治疗改善认知功能及记忆障碍 对症治疗改善精神症状 良好的护理延缓病情进展 药物治疗药物治疗 改善脑内胆碱能神经系统功能 乙酰胆碱酯酶 AChE 抑制 剂抑制ACh降解并提

15、高活性 改善神经递质传递和提高 认知功能 Tacrine 他克林 多奈哌齐 donepezil 或称安理申 Aricept 艾斯能 Exelon 重酒石酸卡巴拉汀 rivastigmine 加兰他敏 Reminyl 4 12mg口服 2次 d 副作用有恶 心 呕吐 腹泻 厌食等 药物治疗药物治疗 lNMDA受体拮抗剂 美金刚胺 memantine 非竞争性N 甲基 D 门冬氨酸受体拮抗剂 2003年FDA批准的第一个用于治疗中 重度AD的药物 开始剂量为5mg 天 以后按照5mg 天递增 直至20mg 天 美金刚的耐受性和安全性均较好 不良反应主要有中等强度的幻觉 1 3 意识错乱 1 3 头

16、晕 1 7 头痛 1 7 疲劳 1 0 等 无严重不良反应发 生 药物治疗 p抗炎治疗 临床试验无效 pA 免疫治疗 疫苗AN1792 脑炎 p抗tau 药物 CDK5 and GSK 3 临床前期实验 p神经保护治疗 Dimebon 第一个III 期单药试验完成 第二个III 期单药试验正在进行 III 期添加治疗试验即将开始 抗淀粉样蛋白的治疗抗淀粉样蛋白的治疗 JL Cummings 2008 疫苗疫苗 免疫接种免疫接种 分泌酶抑制剂分泌酶抑制剂 分泌酶抑制剂分泌酶抑制剂 抑制聚集反应抑制聚集反应 金属蛋白衰减因子金属蛋白衰减因子 晚期糖基化终产物受体抑制剂晚期糖基化终产物受体抑制剂 PPARPPAR因子因子 心理社会治疗心理社会治疗 l鼓励早期患者参加各种社会活动和日常活动 l对晚期患者提供必要的照顾 以防意外和走失 帕金森病帕金森病 是一种因黑质变性引起多巴胺含量显著减少 从 而以运动迟缓 活动减少 肌强直 震颤和姿势 障碍等运动症状为主要临床表现的神经系统变性 疾病 l病理 基因突变 辅助检查 治疗 帕金森病的病理基础帕金森病的病理基础 典型病理 黑质变性 以黑质致密部和纹