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1、中药 天然药物补充申请注册药理毒理要求和总体案例分析 3 09 1 涉及药理毒理的事项2 技术要求与案例分析3 小结 主要内容 药品补充申请注册 1 可能涉及药理毒理的事项2 技术要求与案例分析3 小结 主要内容 附件4 药品补充申请注册事项及申报资料要求一 注册事项 一 国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项1 持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号 2 使用药品商品名称 3 增加中药的功能主治 天然药物适应症或者化学药品 生物制品国内已有批准的适应症 4 变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径 5 变更药品规格 6 变更药品处方中已有药用要求的辅料 7 改变影响药品质量
2、的生产工艺 8 修改药品注册标准 附件4 药品补充申请注册事项及申报资料要求一 注册事项 一 国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项9 替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材 10 进口药品 国内生产的注射剂 眼用制剂 气雾剂 粉雾剂 喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器 使用新型直接接触药品的包装材料或者容器 11 申请药品组合包装 12 新药的技术转让 13 修订或增加中药 天然药物说明书中药理毒理 临床试验 药代动力学等项目 14 改变进口药品注册证的登记项目 如药品名称 制药厂商名称 注册地址 药品有效期 包装规格等 15 改变进口药品的产地 16 改变进口药
3、品的国外包装厂 17 进口药品在中国国内分包装 18 其他 附件4 药品补充申请注册事项及申报资料要求一 注册事项 二 省级食品药品监督管理部门批准国家食品药品监督管理局备案或国家食品药品监督管理局直接备案的进口药品补充申请事项 19 改变国内药品生产企业名称 20 国内药品生产企业内部改变药品生产场地 21 变更直接接触药品的包装材料或者容器 除上述第10事项外 22 改变国内生产药品的有效期 23 改变进口药品制剂所用原料药的产地 24 变更进口药品外观 但不改变药品标准的 25 根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改进口药品说明书 26 补充完善进口药品说明书安全性内容 2
4、7 按规定变更进口药品包装标签 28 改变进口药品注册代理机构 29 其他 附件4 药品补充申请注册事项及申报资料要求一 注册事项 三 省级食品药品监督管理部门备案的补充申请事项30 根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改国内生产药品说明书 31 补充完善国内生产药品说明书安全性内容 32 按规定变更国内生产药品包装标签 33 变更国内生产药品的包装规格 34 改变国内生产药品制剂的原料药产地 35 变更国内生产药品外观 但不改变药品标准的 36 其他 附件4 药品补充申请注册事项及申报资料要求二 申报资料项目及其说明6 药理毒理研究资料 根据对注册事项的不同要求 分别提供部分或
5、全部药理毒理研究的试验资料和必要的国内外文献资料 申报资料项目按照附件1 3中相应的申报资料项目提供 1 涉及药理毒理的事项2 技术要求与案例分析3 小结 主要内容 3 增加中药的功能主治 天然药物适应症或者化学药品 生物制品国内已有批准的适应症 以点带面 相关药效 毒理技术要求 作用机制处方分析研究发现临床发现 挖掘药品的潜在药用价值 Remicade 英利昔单抗 infliximab 自1998年上市以来 FDA已多次批准该药的补充新适应证 Crohn氏病 类风湿性关节炎 强直性脊柱炎 银屑病型关节炎慢性结肠炎 各国重视新适应症的研发 2006年10月19日FDA同时批准靶向治疗药伊马替尼
6、 imatinib 格列卫 Gleevec 5种新适应证 包括1种实体瘤和4种血液肿瘤 新获准的适应证均为罕见但又具有潜在致命性的疾病 分别为隆突性皮肤纤维肉瘤 复发 难治性Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病 某些类型的骨髓增生异常 骨髓增殖综合征 高嗜酸粒细胞综合征 慢性嗜酸细胞白血病和系统性肥大细胞增多症 曾批准用于Ph染色体阳性慢性髓性白血病和KIT CD117 阳性不可切除或转移性胃肠道间质瘤一次批准多个适应证属首次 自上市5年中已有7个适应证获批准 沙利度胺 Thalidomide 反应停研发历史 上世纪50年代末 60年代初曾用于妇女妊娠反应止吐 造成上万名海豹肢婴儿 强致畸性导致临
7、床多年不用1998年抗炎及免疫调节活性FDA批准辅助治疗麻风并发症麻风结节性红斑2006年抗血管生成作用 多发性骨髓瘤美 澳 新西兰 韩国 泰国等 沙利度胺 Thalidomide 反应停 附件4 药品补充申请注册事项及申报资料要求增加中药的功能主治 天然药物适应症四 注册事项说明及有关要求2 注册事项3 增加中药的功能主治或者化学药品 生物制品已有国内同品种使用的适应症 其药理毒理研究和临床试验应当按照下列进行 1 增加中药新的功能主治 需延长用药周期或者增加剂量者 应当提供药理毒理试验资料或者文献资料 经批准后应当进行临床试验 临床试验按中药新药要求 2 增加中药新的功能主治 用药周期和服
8、用剂量均不变者 应当提供主要药效学试验资料及文献资料 并须进行至少100对临床试验 3 增加已有国内同品种使用的功能主治或者适应症者 须进行至少60对临床试验 或者进行以使用此适应症的同品种为对照的生物等效性试验 增加中药的功能主治 天然药物适应症 1 需延长用药周期 主要药效试验或文献 毒理试验根据类别具体要求例如以下情况的考虑 中药注册管理补充规定国食药监注 2008 3号第六条中药复方制剂除提供综述资料 药学研究资料外 应按照本规定第七条 第八条和第九条 对不同类别的要求提供相关的药理毒理和临床试验资料 第七条来源于古代经典名方的中药复方制剂 是指目前仍广泛应用 疗效确切 具有明显特色与
9、优势的清代及清代以前医籍所记载的方剂 一 该类中药复方制剂的具体目录由国家食品药品监督管理局协助有关部门制定并发布 二 符合以下条件的该类中药复方制剂 可仅提供非临床安全性研究资料 并直接申报生产 1 处方中不含毒性药材或配伍禁忌 2 处方中药味均有法定标准 3 生产工艺与传统工艺基本一致 4 给药途径与古代医籍记载一致 日用饮片量与古代医籍记载相当 5 功能主治与古代医籍记载一致 6 适用范围不包括危重症 不涉及孕妇 婴幼儿等特殊用药人群 中药注册管理补充规定国食药监注 2008 3号第八条主治为证候的中药复方制剂 是指在中医药理论指导下 用于治疗中医证候的中药复方制剂 包括治疗中医学的病或
10、症状的中药复方制剂 一 该类中药复方制剂的处方组成应当符合中医药理论 并具有一定的临床应用基础 功能主治须以中医术语表述 二 该类中药复方制剂的处方来源 组方合理性 临床应用情况 功能主治 用法用量等内容由国家食品药品监督管理局药品审评中心组织中医药专家审评 四 具有充分的临床应用资料支持 且生产工艺 用法用量与既往临床应用基本一致的可仅提供非临床安全性试验资料 临床研究可直接进行 期临床试验 中药注册管理补充规定国食药监注 2008 3号第九条主治为病证结合的中药复方制剂中的 病 是指现代医学的疾病 证 是指中医的证候 其功能用中医专业术语表述 主治以现代医学疾病与中医证候相结合的方式表述
11、一 该类中药复方制剂的处方组成应当符合中医药理论 并具有一定的临床应用基础 二 具有充分的临床应用资料支持 且生产工艺 用法用量与既往临床应用基本一致的 可仅提供非临床安全性试验资料 临床研究应当进行 期临床试验 三 生产工艺 用法用量与既往临床应用不一致的 应提供非临床安全性试验资料 并根据拟定的功能主治 适应症 进行主要药效学试验 药效学研究一般应采用中医证候的动物模型或疾病模型 如缺乏成熟的中医证候动物模型或疾病模型 可进行与功能 药理作用 相关的主要药效学试验 临床研究应当进行 期临床试验 非临床安全性试验 急毒一般药理长毒其他特殊考虑 新的发现 遗传毒性孕妇使用 生殖毒性 药品注册管
12、理办法 2007年10月1日附件1 中药 天然药物注册分类及申报资料要求 二 说明 药理毒理研究资料 7 资料项目24过敏性 局部 全身和光敏毒性 溶血性和局部 血管 皮肤 粘膜 肌肉等 刺激性 依赖性等主要与局部 全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料 根据药物给药途径及制剂特点提供相应的制剂安全性试验资料 具有依赖性倾向的新药 应提供药物依赖性试验资料 8 资料项目25遗传毒性试验资料及文献资料 如果处方中含有无法定标准的药材 或来源于无法定标准药材的有效部位 以及用于育龄人群并可能对生殖系统产生影响的新药 如避孕药 性激素 治疗性功能障碍药 促精子生成药 保胎药或有细胞毒作用等的新药
13、 应报送遗传毒性试验资料 9 资料项目26生殖毒性试验资料及文献资料 用于育龄人群并可能对生殖系统产生影响的新药 如避孕药 性激素 治疗性功能障碍药 促精子生成药 保胎药以及遗传毒性试验阳性或有细胞毒作用等的新药 应根据具体情况提供相应的生殖毒性研究资料 10 资料项目27致癌试验资料及文献资料 新药在长期毒性试验中发现有细胞毒作用或者对某些脏器组织生长有异常促进作用的以及致突变试验结果为阳性的 必须提供致癌试验资料及文献资料 增加中药的功能主治 天然药物适应症 1 需延长用药周期例如6 2天然药物复方制剂药理 药效毒理 急毒 一般药理 长毒多组份药效 毒理相互影响无法定标准 遗传试验等 增加
14、中药的功能主治 天然药物适应症 2 用药周期和服用剂量均不变 主要药效试验用药周期不变 服用剂量降低 主要药效试验 充分的临床依据 临床试验 技术要求 主要药效试验毒理试验 急毒 一般药理 长毒 技术要求 如何证实有效性主要药效学药代动力学生物利用度生物等效性 重点 1964 1989年IND申请 1099有效性不能接受 45 安全性问题 27 经济原因 23 其他因素 5 研发风险 提高药效研究预测临床的可能性体外与体内试验的相关性动物与人体试验的相关性目标 获得可靠的有效性数据尽可能降低临床试验的风险降低药物研发过程的淘汰率 确定 新的功能主治 适应证治疗 预防 辅助评价与预测 药效特点
15、活性强度药效优势 活性更强作用机制新的机制量效关系剂量更低时效关系维持更长 主要药效研究目的 研发中的一种倾向 重工艺 质控研究 轻有效 安全研究历史教训有效性 不充分或不支持安全性 重要器官或组织毒性明显安全范围窄难以保证临床用药安全立题失败 试验依据不足 综合评价弊 利 有效性研究关注针对功能主治 适应证 范围不易太宽考虑 体内外试验 根据药物 用药人群 正常 患病 年龄等 疾病用药特点 长期 短期方案 比较优势 与同类上市药 常见问题体外试验不能完全替代体内试验多数药物体外与体内代谢方式存在较大差异对此类药物建议考虑特殊性 针对体内 采用活性代谢产物 常见问题体外试验 药物对试验生物材料
16、 如细胞 微生物的毒性剂量 排除非药效外的毒性等 导致结论误导影响环节多试验条件 过程尽量详述供审评者分析试验的科学性和可靠性 体内药效学试验应注意的问题 1 充分的试验模型 不同种属动物 不同动物模型 公认的模型 客观的指标 体内药效学试验应注意的问题 2 剂量单位表示一致单位统一整理 经口给药 mg g kg体重外用药物 mg g cm2体表面积建议最好列出两种剂量表示单位 3 注重获得最佳疗效剂量 忽略评价的互相关联和综合评价 可能影响安全范围的评价 体内药效学试验应注意的问题 4 使用特殊溶剂未设对照组 5 设置的阳性对照药未显示药效作用 6 剂量组设置较少 未反映出量效关系 7 试验未提供具体数据 仅提供图 8 未进行统计学处理或未交代统计学方法等 9 结论的分析科学 客观 XXX丸功能主治 心脏病 心跳 气喘 之缓和作用 心悸亢进 痉挛 发颤 眩晕 腹痛 功能主治宽泛 药效针对性不强提供的资料多为科普性描述丸剂 起效时间 避免功能主治宽泛 治疗急性肝炎 慢性肝炎问题 目标不确认 药效择优药效 针对治疗还是改善某些指标急性或慢性肝炎观察指标有差异 明确治疗目标 祛腐生肌膏剂临
