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1、 张淑凤郑州大学第五附属医院 药物性肝损伤Drug InducedliverInjury DILI 药物性肝损伤诊治指南 要点总结肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识 药物性肝损伤Drug InducedliverInjuryDILI 消化病学分会 急性药物性肝损伤 诊治建议草案 针对急性DILI DILI相关共识 指南 美国胃肠病学会 ACG 发布了首个药物性肝损伤临床实践指南 肝脏分会发布了国内首个DILI指南 中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会2014版 肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识 2014年6月 2014年7月 药物性肝损伤的流行病学 美国在新英格兰杂志报道 占住院肝病患者的2
2、 5 占成人肝病患者的10 占暴发性肝衰竭的25 50 VictorJ Navarro NEnglJMed2006 354 731 739 我国 占住院肝病患者的1 5 占急性肝炎患者的10 占暴发性肝炎患者的12 2 临床医师新的执业风险之一 耐受性是指个体在药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据 适应性是指个体在药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据 但继续用药生化学指标恢复正常 易感性是指个体在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI 且不能呈现适应性缓解 指南明确了DILI的耐受性 适应性 敏感性的定义 药物及其代谢产物的直接肝毒性和特异质性肝毒性两大类 指南新引进 恢复性组织修复 RTR 的概
3、念 RTR以肝细胞再生和肝组织修复为特征 发病机制 两阶段模型 阶段I是DILI的启动阶段 与药物的中间产物 自由基生成等机制有关阶段II是肝损伤的 进展或消退阶段 与RTR的 缺乏 或 充分 相对应 药物性肝损伤诊断 DILI的临床表现 非特异性症状DILI的生化指标 谷丙转氨酶 ALT HC主要指标用于监测和调整药物用量谷草转氨酶 AST ALT的补充检查指标 不能单独使用碱性磷酸酶 APL 胆汁型和重型DILI的特异性参考指标总胆红素 TB 反应肝细胞损伤 预后和分型的重要指标 DILI的常见类型 肝损伤类型ALTALPR ALT ULN ALP ULN 肝细胞型ALT 3ULNR 5淤
4、胆型ALP 2ULNR 2混合型ALT 3ULN ALP 2ULN2 R 5若ALT和ALP达不到上述标准 则称为 肝脏生化学检查异常 DILI的严重度分级 HEPATOLOGY2010 52 730 742 药物性肝损伤诊断 DILI 基于病程分为急性DILI和慢性DILI急性90 以上 慢性不足10 多发生于给药后5 90天 少数胆汁淤积型延迟 1年 新增概念 2011年重新定义为肝细胞损伤型 混合型超过3个月 胆汁淤积型超过6个月为迁延性DILI 而任何类型的肝损伤持续超过1年定为以慢性DILI 急性肝衰竭的10 30 死亡率1 10 药物性肝损伤诊断 时序关系 与DILI发病规律相一致
5、的潜伏期初次用药后5 90天发病 HC 15天 CS MIXED 30天 特异质反应和慢代谢药物除外 停药后肝脏生化指标恢复 HC 8天内下降 50 高度提示 30天内下降 50 提示 CS MIXED 180天内下降 50 提示 有肝损伤的报告 药物说明书 或查阅药监部门的信息有报告 排除其它药物或疾病所致 HBV 脂肪肝 酒精性等 再次用药反应阳性 有相同用药史或再次用药出现2倍酶升高 符合 或前3项中有2项符合 加上第 项 均可确诊DILI 排除诊断 不符合DILI的诊断时序 停药后 15d CS MIXED停药后 30d发现肝损伤停药后异常肝功能指标不能迅速恢复 HC ALT峰值30d
6、内下降 50 CS MIXED ALP或TB峰值180d下降 50 发现其他导致肝功能损伤的临床依据 如果具备第3项 且有前2项中任何一项基本可以排除DILI DILI的诊断流程 疑似DILI的诊断 临床证据收集不全或很困难者 经上述标准判断仍无法明确诊断的疑似DILI患者 临床上常常使用以下两种量表RUCAM量表或DDWJ量表 根据积分来判别 RUCAM量表 DILI鉴别诊断 否 否 排除 排除 排除性诊断 DILI的分型流程图 DILI的治疗原则 及时停药可疑的药物 STOP正确使用抗炎 护肝 解毒的药物同时治疗肝基础疾病和感染性疾病积极改变饮食结构护肝疗效不佳或肝衰时 请肝科医师会诊 D
7、ILI的治疗流程 护肝药物的选用 根据肝损伤的不同时间选用不同药物选择作用机理不同的护肝药物原则上尽量不使用3种或以上的保肝药物 药物性肝损伤诊治指南 要点总结肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识 药物性肝损伤Drug InducedliverInjuryDILI 共识概况 组织编写 中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会 主编 于世英 姚阳副主编 马军 王杰军 张力 谢青编委会 专业构成 肿瘤学 肝病学 感染病学 血液学 中西医结合 药理学等 成员 于世英 于峰 马军 王杰军 冯继锋 孙国平 孙元珏 印季良 陈元 张力 侯梅 姚阳 袁响林 梁军 黄诚 谢广茹 谢青 谢雯 18人 序言 孙燕 于世英
8、执笔专家 姚阳 孙元珏出版社 中国协和医科大学出版社版次 2014年7月第1版 第1次印刷 共识发布会 2014年6月20日 中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会在上海光大会展中心召开2014版 肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识 发布会 共识发布会由王杰军教授主持 主编于世英和姚阳教授就共识的筹备历程和内容关键点进行了深入介绍 沈琳教授做了精彩致辞 现场有于世英 王杰军 姚阳 沈琳 陈元 华海清 黄诚 刘巍 谢雯等36位专家出席了本次会议 王杰军教授 左上 于世英教授 右上 姚阳教授 左下 沈琳教授 右下 中国DILI数据 抗肿瘤药物居第5位 汇总1994 2011年公开发表的279项中国
9、DILI研究论文共纳入24112例患者 系统分析了中国DILI的药物构成状况 23 EurJGastroenterolHepatol 2013 25 825 829 最常见的五类药物依次为1 抗结核药 31 3 2 中草药 18 6 3 抗生素 9 7 4 非甾体抗炎药 7 6 5 抗肿瘤药 4 7 抗肿瘤药物与急性肝衰竭 24 2013年回顾分析38个国家 6370例肝衰竭患者结果显示 DILI引起的ALF的药物中 抗肿瘤药物位居第2位 11 9 2 1 AnnInternMed 2002 137 12 947 54 2 JClinPharmacol 2013 53 4 435 43 200
10、2年 美国 DILI已取代HBV感染成为引起ALF的第一病因 1 宿主因素 遗传因素如HLA遗传多态性 非遗传因素如年龄 性别 妊娠 基础疾病等 药物因素环境因素 酒精 吸烟等 DILI的危因素 DILI的高危人群 年龄是5 Fu毒性的独立危险因素 小儿血液病肝损害发生率高于成人急性小儿白血病肝损害发生率达到45 KPS评分的高低与肝毒性密切相关 柔红霉素 随鼠龄增加肝脏清除率和心脏毒性增加女性患者发生急性肝衰竭的危险因素高于男性 由药物导致自免肝只发生于女性 女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下降 如蒽环类药物 5氟尿嘧啶等肥胖或脂肪代谢异常 营养不良等 合并基础疾病 病毒性肝炎是化疗患者治
11、疗中转氨酶增加的独立危险因素乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加肿瘤合并乙肝占10 以上 化疗后肝损伤发生率35 65 乙肝病毒再激活定义 抗肿瘤治疗中 或紧随其后 HBVDNA升高10倍以上或绝对值达到109拷贝 ml活动性HBV感染者化疗后慢性活动性肝病恶化为爆发性肝炎 肝衰竭 5 以上患者死于肝衰竭非酒精性脂肪肝是发生DILI的独立危险因素肿瘤累及肝脏 原发性肝癌 糖尿病 肾脏疾病等 药物相互作用 药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长联合化疗 止吐药等辅助治疗用药多 中药和中成药 抗糖尿病药 治疗高血压药 解热镇痛药等药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药效 毒性增加CYP45
12、03A4与多种化疗药物代谢相关抗微生物药多为CYP4503A4抑制剂二者合用导致化疗药物毒性增加 主要表现为肝脏毒性 基因多态性 药物代谢相关基因变异可能影响药物代谢导致毒性增加 尽管发生率相对低 但是往往导致致命性肝损害N 乙酰基转移酶2 NAT2 和谷胱甘肽 S 转移酶 GST 基因多态性是DILI主要易感因素NAT2可导致快速和慢速乙酰化肝毒性 引起DILI 甚至肝癌美国 每年有120人死于因特异体质 Idiosyncratic 接受常规剂量药物发生的急性肝损伤 LeeWM etal ToxicologicPathology 2005 33 155 164 HussainZ Indian
13、JExpBiol 2003Nov 41 11 1226 32 HBV阳性患者的化疗 CD20抗体或 和皮质激素治疗易于激活HBV 导致患者死亡 HCV阳性患者 目标人群筛选的阳性率不高 一旦有感染 预后等同于乙肝 应及时抗病毒治疗 TKI的肝损 目前14种已批准的酪氨酸激酶抑制剂 TKI 中 拉帕替尼 帕唑替尼 舒尼替尼因肝毒性而被警告FDA要求TKI治疗时需监测肝功能 32 CancerTreatRev 2013 39 2 199 206 抗肿瘤治疗前的预防 了解病史 用药史 肝功能评估 肝炎相关检测 肝基础病变的评估和治疗建议肝功能达到以下标准且无肝基础疾病才可考虑化疗血清胆红素 1 5
14、正常值上限 N AKP AST和ALT 2 5 N 无肝转移 但若有肝转移 AKP AST和 或ALT 5 N 除外敏感肿瘤肝脏转移所致的肝功能损伤 抗肿瘤治疗期间的预防 化疗期间密切监测肝功能变化不建议合并使用其他肝损嫌疑的药物 特别注意中药和中成药合并肝炎者 监测病毒载量 必要时抗病毒治疗有肝脏基础病变的患者可以考虑预防性保肝药物 有肝脏基础疾病患者 使用高剂量有肝损报告的药物化疗后随访监测 停药指征 HymanZimmerman提出的Hy S定律 ALT 3 ULN TB 2 ULN 由于此类DILI患者发生的肝细胞性黄疸 预后差 容易发展为急性肝衰竭 已经作为发生DILI后立即停药的指
15、征 也被美国FDA作为DILI的非正式评价标准 类推荐 停药指征 2009年美国FDA针对所有DILI提出的建议 即在用药过程中出现以下任何l项者需立即停用可疑药物 1 ALT或AST 8 ULN 2 ALT或AST 5 ULN 持续2周以上 3 ALT或AST 3 ULN 并且TB或INR升高至1 5 2 ULN 4 ALT或AST 3 ULN 并有进行性加重的乏力 恶心 呕吐 右上腹痛征象 或发热 皮疹 嗜酸细胞增多 再用药指征 无肝脏基础疾病 脉冲式给药1 前次治疗出现酶 3级 TB 1级毒性者 在下一个给药日之前或在下一个给药日之后3周内酶降至1级 TB恢复正常后可以降低剂量再次重复使
16、用该方案 2 如再次推迟3周 肝生化指标仍未恢复至上述水平则需要停用该方案 3 如果符合Hy s定律者 均需永久停药 B类推荐 再用药指征 无肝脏基础疾病 口服或持续给药1 出现1 2级转氨酶升高 5 ULN 即应停药并保肝治疗 当转氨酶降至 1级 TB水平正常 可减量后重新给药 3 若调整剂量后反复出现3 4级转氨酶升高 应停用该药 调整为肝毒性小 疗效相似的其他抗肿瘤药物 B类推荐 护肝治疗用药 预防性使用保肝药物 合并基础肝病 老年 酗酒 营养不良等高危人群初治时有肝损伤者或 和HBV阳性者必须联合使用多种药物者联用其他慢性病药物治疗中药物过敏或DILI史者 预防性保肝 有以下情况需要密切注意肝功能 必要时预防性使用保肝药 预防显著改善ALT和AST P 0 0014 P 0 0001 第1周 第2周 第1周 第2周 秦叔逵 等 异甘草酸镁注射液预防抗肿瘤化疗相关性急性肝损伤的随机对照 多中心临床协作研究 37家中心 申办单位 CSCO 2013 2015 INPROGRESS 试验组 异甘草酸镁注射液 抗肿瘤常规化疗 对照组 仅给予抗肿瘤常规化疗 预防可获得
