《毒理学基础》01第1章绪论

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1、毒理学基础 v课程时数 30学时 v周 学 时 2学时 v考核方式 考查 笔试 v授予学分 1 5 学分 v课程性质 专业选修 v授课教师 夏敬民 冶炼工厂排放大量 有害废气废水废渣 垃圾焚烧的有害物质 引起环境污染和植被 破坏 水体污染致使水 生生物大量死亡 反应停致海豹畸形 投毒犯罪 v2002年9月13日晚11时许 南京市江宁区汤山镇经营 菊红 面食店的陈正平潜入 正武 面食店 将所携带的剧毒鼠 药 毒鼠强 抗凝血药 投放到该店食品原料内 v2002年9月14日造成395人因食用有毒食品而中毒 经医院抢 救无效死亡42人 毒理学基础 v第1章 绪论 v第2章 毒理学基本概念 v第3章 外

2、源化学物的体内过程 v第4章 毒作用机制 v第5章 毒作用影响因素 v第6章 外源化学物的一般毒性作用 v第7章 外源化学物的致突变作用 v第8章 外源化学物的致癌作用 v第9章 发育毒性与致畸作用 v第10章 毒理基因组学与系统毒理学 v第11章 管理毒理学 第1章 绪论 v1 毒理学概述 v2 毒理学简史 v3 毒理学展望 发展趋势 1 毒理学概述 v1 1 毒理学的定义 v1 2 描述毒理学 v1 3 机制毒理学 v1 4 管理毒理学 1 1 毒理学的定义 v毒理学 Toxicology v传统定义 是研究外源化学物对生物体损害作用的 学科 v现代定义 所有外源因素 化学 物理 生物 社

3、 会心理因素 对生物系统的损害作用 生物学机制 安全性评价与危险性分析的科学 v主要三个领域 描述毒理学 机制毒理学和管理毒 理学 1 2 描述毒理学 v是通过毒性鉴定 为安全性评价和危险度管理提供 依据 v方法是采用动物进行适当的毒性试验 以获得用于 评价人群和环境特定化学物暴露的危险度信息 这 些信息可能仅限于对人类的影响 也可能包括对其 它动物 植物以及其他可能破坏生态平衡的因素的 潜在影响 v描述毒理学研究为机制毒理学和管理毒理学的研究 奠定基础 1 3 机制毒理学 v重点研究外源因素对生物系统产生损害作用的细胞 生化和分子机制 v机制毒理学研究资料在危险度评定中的用途 v 证实与人类

4、直接相关的实验动物中所观察到的损 害作用 v 验证可能与人类无关的发生于实验动物中的有害 作用 v 设计和生产较为安全的药物以及合理治疗化学中 毒和和其他疾病 v 进一步加深对基础生理学 药理学 细胞生物学 和生物化学等的了解 1 4 管理毒理学 v是根据描述毒理学和机制毒理学的资料进行 科学决策 以协助政府部门制定相关法规条 例和管理措施并付诸实施 以确保化学物 药品 食品等进入市场足够安全 达到保护 人体健康的目的 2 毒理学简史 v2 1 古代与中世纪毒理学 v2 2 启蒙时代毒理学 v2 3 现代毒理学 2 1 古代与中世纪毒理学 v毒理学最早起源于对毒物和中毒的研究 v毒理学一词源于

5、西腊文的toxikon 指发射毒箭的弓或浸泡 箭头的毒物 poison v我国神农约于公元前2735年编著完成的本草中及随后公元前 2650年编著的 黄帝内经 记载了用于解毒的中药 v古埃及于公元前1553 1500著述了毒物和解毒剂专著Ebers v古印度也出版了外科学专著 其中部分介绍了解毒剂 v古希腊的Mithridates 公元前120 63年 首先系统研究人 体毒物 是临床毒理学的创始人 Dioscorides 40 90年 首先根据毒物来源分植物 动物和矿物类毒物 v中世纪毒理学发展较慢 Mainodides 1135 1204年 著有 毒物及其解毒剂 Petrus 1250 13

6、16年 著有 关于 中毒 其自1472年始出版了14次 影响深远 2 2 启蒙时代毒理学 v2 2 1 文艺复兴时期 v2 2 2 工业革命时期 v2 2 3 有机化学诞生和发展时期 2 2 1 文艺复兴时期 v的Paracelsus 1493 1541年 是药物化学的创始 人和现代化学治疗学之父 他认为 v实验对检验化学物的反应是重要的 需区分化学物 的治疗和毒作用特征 作用特征并非总是除剂量外 就不可区分 可以确定化学物的特异性程度及其治 疗作用或毒性作用的程度 并提出所有化学物均有 毒性 他为实验毒理学 靶器官毒性及量 效关系等 基本概念的确立作出了重大贡献 v法国Grevin 1538

7、 1570 于1568年在他的著作中进 一步发展了化学 生物学相互影响的重要概念 被誉 为现代生物毒理学之父 2 2 2 工业革命时期 v因工业的发展 许多职业中毒性疾病出现和增多 促进了毒理学的发展 v意大利Ramazzini 1633 1714 首先描述了岩石工 矽肺病 陶工坐骨神经痛 镀金工眼炎和铅中毒 v英国Pott 1714 1788 于1775年描述了烟囱清扫工 接触煤烟与其患阴囊癌之间的因果关系 v意大利Fontana 1720 1805 提出中毒症状是毒物 作用于特殊器官的结果 进一步发展了靶器官毒性 概念 2 2 3 有机化学诞生和发展时期 v19世纪初 有机化学的诞生和发展

8、 大量对人体及动物有毒 的有机合成物质出现 促进了实验毒理学的发展 vOrfila 1787 1853 最早用化学方法研究毒物的法医学家 vMagendie 1783 1855 依米丁 士的宁和箭毒的作用机制 Bernard 1813 1878 箭毒和CO中毒的作用机制 Blake 1815 1893 发现了药物 毒物的构 效关系 vBrown 1838 1922 和Fraser 1841 1920 生物碱的生理实 验方法和分析化学的发展 促进构 效关系和药理学发展 vSchmiedeberg 1838 1921 肝解毒机制 vLewin 1850 1929 烟碱等生物碱和小分子有机物的毒性

9、vKobert 1854 1918 洋地黄毒苷和麦角碱的毒性 2 3 现代毒理学 v 1900S 1920S v 1930S 1940S v 1950S 1960S v 1970S 1900S v20世纪初是现代毒理学开始发展的标志 v19世纪末 因美国专利药品的使用非常流行并造成 中毒事故频繁发生 于1906年通过了 美国食品与 药品法 管理毒理学 v美国于1914年成立了工业卫生部 以加强对药品与 食品安全的监管 并于1918年创刊 工业卫生杂志 Journal of Industrial Hygiene 同时美国 化学品生产商开始建立企业内部的毒理学研究实验 室 1920S v工业品中毒

10、事件的频繁发生形成了毒理学研究领域 的雏形 v砷化物治疗梅毒导致的急 慢性中毒 促进了第一 次世界大战后毒理学研究的发展 v美国的禁酒令使科学家开始了早期神经毒理学的研 究 发现三邻甲苯磷酸酯 TOCP 甲醇和铅都是神 经毒物 vMueller发现的滴滴涕 DDT 六六六 六氯化苯 等毒物广泛用于杀虫 vDodds在研究构效关系中 合成了己烯雌酚 DES Diethylstilbestrol 及其它二苯己烯类物质具有 强雌激素活性 1930S v因美国和德国致力于大规模抗生素生产 使 1930年创刊了 实验毒理学 杂志 Archives of Toxicology v1937年的磺胺醑事件 急

11、性肾功衰 促使 美国1938年通过Copeland议案 并成立FDA 这在毒理学发展中起了重要作用 1940S v机制毒理学的发展 研制出许多解毒剂 v二巯基丙醇 砷化物中毒 v硝酸盐和硫代硫酸盐 氰化物中毒 vLange和Schrader发现的解磷定 有机磷类胆 碱酯酶抑制剂中毒 vMiller夫妇研究苯并芘在致癌中的作用及混 合功能氧化酶在内质网中的作用 纸色谱和 放射标记的应用 促进了肿瘤毒理学的发展 1950S v美国FDA对毒理学的职能逐渐加强 于1955年出版了 食品 药品和化妆品中化学物的安全性评价 为FDA的毒理学研究提供了指南 v其间Lehman 和Fitzhugh共同首次提

12、出安全系数 Factor of Safty SF 的概念 WHO依此提出了每 日容许摄入量 ADI 的概念 v同时Coulston Lehman 和Hayes共同创办了 毒理 学与实用药理学 杂志 Toxicology and Applied Pharmacology 1960S v1961年震惊世界的 沙利杜胺 反应停 事件 引起海豹畸形 和Carson的著作 寂静的春天 1962年的出版极大地促进了毒理学的发展 v随后有关新法规不断通过 有关新杂志不断创刊 并于1965年成立了国际毒理学协会 v其后期 化学物的超痕量分析和快速检测点突变技 术在毒理学中的应用 使毒理学研究达到细胞和分 子水

13、平 形成了许多毒理学的相应分枝学科 v同时 毒理学研究的主要工作是危险度评定 1970S v涉及毒理学的相关法规 杂志和新协会在全球急剧 增加 有影响的杂志有 v Casarett and Doull s Toxicology v Priciples and Methods of Toxicology v Comprehensive Toxicology v我国的相关杂志主要有 毒理学杂志 癌变 畸变 突变 中国药理学与毒理学杂志 v同时 各医药 食品 化妆品有关专业的院校陆续 开设相关毒理学课程 3 毒理学展望 发展趋势 v3 1 从高度综合到高度分化 v3 2 从整体动物试验到替代试验 v

14、3 3 从阈剂量到基准剂量 v3 4 从构效关系到定量构效关系 v3 5 从传统毒理学到系统毒理学 v3 6 从危险度评定到危险度管理 3 1 从高度综合到高度分化 v3 1 1 毒物对靶器官的损伤 靶器官毒理学 v3 1 2 高新技术和测试手段的应用 v3 1 3 研究对象和学科领域的差异 v3 1 4 毒物性质和应用差异 3 1 1 毒物对靶器官的损伤 v呼吸毒理学 v血液毒理学 v免疫毒理学 v生殖与内分泌毒理学 v神经与行为毒理学 v肝与胃肠道毒理学 v肾脏毒理学 v心血管毒理学 v皮肤毒理学 v眼毒理学等 3 1 2 高新技术和测试手段的应用 v分子毒理学 v细胞毒理学 v遗传毒理学

15、 v生化毒理学 v受体毒理学 v系统毒理学等 3 1 3 研究对象和学科领域的差异 v药物毒理学 v食品毒理学 v临床毒理学 v分析与法医毒理学 v环境毒理学 v职业毒理学 v卫生毒理学 v工业毒理学等 3 1 4 毒物性质和应用差异 v农药毒理学 v金属毒理学 v有机溶剂毒理学 v纳米毒理学 v放射毒理学等 3 2 从整体动物试验到替代试验 v由于动物保护和成本因素 毒理学研究由整体试验 到替代试验 其中主要是离体器官 组织 细胞和 酶学试验 v整体试验中的家兔眼刺激性试验 Draize试验 LD50测定和致癌试验等方法面临再评价 可靠性 人道 经济 v替代法 3R 优化 refinemen

16、t 试验方法和技术 减少 reduction 试验动物的数量和痛苦 取代 replacement 整体动物试验方法 3 3 从阈剂量到基准剂量 v整体动物试验可获得有害作用的最小量 LOAEL 和 未观察到有害作用量 NOAEL 最大无作用量 LOAEL和NOAEL是计算参考剂量 RfD 和安全系数 SF 的关键参数 但常受试验组数 样本数量和剂 量组距等因素的影响 v基准剂量 BMD 是指ED1 ED5或ED10的95 可信限下 限值 其用来替代LOAEL和NOAEL计算RfD 准确性高 充分考虑了试验组数 样本量及观测终点参数的 离散程度 对未获得NOAEL的试验仍可计算BMD 3 4 从构效关系到定量构效关系 v构效关系 SAR 研究可节省研究成本和时间 但 SAR不能用于评级伴有类似结构的化学物的危险度 干扰 也不能超越化学物的种类 特异性 v效应基团图谱和计算机辅助的3D分子搜索与分子设 计 并确立定量构效关系 QSAR 这为开展环境 中大量存在的混合化学物的危险度评价创造了良好 条件 也为计算机辅助设计出在空间构型上与目的 受体相对应的配体 新药 奠定了基础 3 5 从传统