《树突状细胞Dendriticcells》由会员分享，可在线阅读，更多相关《树突状细胞Dendriticcells（41页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、树突状细胞 Dendritic cells APC王国的国王 我们的国王 DC 树突状细胞 Dendritic cells DC 是机体 功能最强的专职抗原递呈细胞 Antigen presenting cells APC 它能高效地摄取 加工处理和递呈抗原 未成熟DC具有较 强的迁移能力 成熟DC能有效激活初始型 T细胞 处于启动 调控 并维持免疫应答 的中心环节 病原体 真菌 寄生虫 树突状细胞的研究内容 一 树突状细胞的分类和发育 二 树突状细胞的特性及体外诱生 三 树突状细胞与免疫调控 四 树突状细胞疫苗的几种策略 五 展望 Where is he come from 来源 树突状细胞
2、分类 1 1 根据形态分类根据形态分类 2 2 根据来源分类根据来源分类 根据形态分类 并指状DC细胞 来自朗 格罕细胞 滤泡DC细胞 根据来源分类 髓系树突状细胞 DC1 Myeloid DC 淋巴系树突状细胞 DC2 Lymphoid DC Also known as MDC and LDC How do they function as How do they function as DCsDCs MDC function as this LDC function as this 骨髓DC前体 血流 非淋巴组织 分化 非成熟DC 定居 上皮组织 胃肠道 生殖道和泌尿 管道 气道以及实质脏
3、器的间质 具有很强的摄取 处理和加工 抗原的能力 但提呈抗原能力弱 细胞因子和抗原刺激下 DC细胞成熟并迁移进入局部淋巴结 摄取 处理和加工抗原的能力变弱 但提呈抗原能力逐渐增强 髓系DC的分化发育过程 解释 DC的发育与其由非淋巴器官经血液 或淋巴间液向淋巴组织内流入过程紧密相关 骨髓及血液中的前体DC随血流分布于皮肤 胃肠道 心 肝 肺等非淋巴器官发育为 未成熟DC 此时有较强的抗原加工摄取能力 MHC 肽复合物合成最强 然后未成熟的DC 在微环境介质的作用下经血液及淋巴液这一 移行阶段 以隐蔽细胞的形式到达次级淋巴 组织成为成熟DC 这时DC获得了致敏静止状 态的T细胞 启动初级T细胞免
4、疫应答及T细胞 依赖性应答的能力 二 树突状细胞的特性及体外诱生 1 在不同的情况下DC形态不同 2 DC与功能相关的几大特性 3 DC的体外诱生 皮肤和淋巴结中的DC是星形的 分离后负载于玻片上的DC有许多树刺状突 起 电镜下的DC多呈棘状 相差显微镜下DC的胞体向外延伸成幔状 不同的情况下DC形态不同 例如 1 DC捕获加工处理抗原的能力与其表面受体 有关 2 DC高表达MHC II类产物 106 细胞 DC含 有许多液泡 Vacuoles 结构 如M C或C VS 这 是MHC II类分子高集区 也是肽与MHC II分子结合 之处 MHC 肽复合物经此到达DC表面然后向T细胞 递呈 DC
5、与功能相关的几大特性 3 DC表达丰富的粘附分子及 共刺激因子 如ICAMs LFA 3 整合素 B7s CD40 IL 12等 这涉及到DC与T细 胞的结合及归巢倾向 但这些 表面标志随DC的不同分化阶 段而有变化 DC与功能相关的几大特性 4 DC的限制性标志CD83 P55 S100b 前 两者为新的Ig超家族成员 源于EBV和B细 胞系 主要在血液及T细胞区DC上表达 S100b是一胞浆蛋白 其单抗可选择性使DC 着色以区别于其它淋巴细胞 5 DC上的CD40和新近发现的TRANCE RACK受体 与T细胞上TNF家庭成员相配将激化DC 从 而上调CD80 CD86的表达 使其分泌IL
6、 12 释放IL 8及MIP 1 等化学因子 DC与功能相关的几大特性 由于DC在体内含量较少 所以体外大 量扩增纯化DC是下一步研究的关键 骨髓或脐血CD34 细胞及外周血单个 核细胞均可做为DC的来源 GM CSF是髓系细胞发育的必需细胞 因子 TNF CD40L可阻止粒系的分 化而刺激DC的成熟 IL 4的加入则抑制 了单核细胞向巨噬细胞分化的潜能并维 持DC成熟 DC的体外诱生 目前 关于DC定向诱导分化的方案 很多 细胞因子的剂量 组合不尽相同 除了GM CSF TNF 和IL 4外 SCF FL IL 13等均显示出提高DC数量的协同作用 总之 完善的DC诱导和培养体系将是DC研
7、究和应用的基础 B T细胞是免疫的介导者 但其 功能却受DC的控制 1 DC与B细胞 2 DC与T细胞 三 树突状细胞 DC 与免疫调控 DC对B细胞的生长和免疫球蛋白的分 泌有重要作用 两者虽同为APC 但DC有较高MHC及共 刺激因子的表达能力并能大量产生IL 12 DC通过Fc及多聚凝集素 multilectin 受体 中和抗原 B细胞则有抗原特异性免疫球蛋 白受体 1 DC与B细胞 原始B细胞仅与间质内非LC型 DC反应 在DC分泌的IL 12作用下产 生抗体 DC同时调控着B细胞所产生 的免疫球蛋白的种类 IL 10与TGF 诱导IgA1的生成 IgA2的表达则 严格依赖于B与DC的
8、直接相互作用 这说明DC控制着粘膜的免疫 滤泡型DC直接维持激活B细胞的活力 生长与分化 生发中心含有CD11c DC 它可携带免疫复合物 有较强的刺激B细 胞的能力 DC与B细胞间作用方式遵循双信号原 则 即DC上的特异性抗原被BCR接受产生 第一信号 B细胞吞噬iccosomal以诱导Th DC上CR2L与B细胞上CR结合 这对共 刺激因子提供第二信号调控体液免疫 T细胞库有自身抗原的耐受性 胸腺 中消除发育中T细胞的中枢性免疫耐受 淋巴器官中消除成熟T细胞或诱导无反应 性的外周性免疫耐受都需要DC的参与 胸腺髓质中的DC参与胸腺中的阴性选择 它递呈自身抗原与MHC复合物给T细胞 然后使能
9、够识别自身抗原并与之有较 高亲合力的T细胞克隆流产 2 DC与T细胞 例如 源自胰腺 细胞的相关肽 在draining 淋巴结中由BM APC递呈给T细胞 结果是产 生耐受 T细胞无反应性或被消除 新近发现 DC可递呈源自凋亡细胞的肽片段 11 据此 DC可通过递呈来自体细胞的自身抗原 给T细胞而诱导对自身蛋白的耐受 DC在外周性免疫耐受中起重要作用 随着T细胞活化机理的阐 明 DC在诱导CTL中的作用日 受瞩目 CD1a DC可分泌IL 12 后者可调节T细胞和NK细 胞功能 促进Th0朝Th1方向 分化 显著影响Th1和Th2的 平衡 这也是DC应用的理论 基础 那么 什么因素决定DC是触
10、发还是 关闭免疫系统 有学者认为 不同的DC担负着不同 的使命 淋巴结DC诱导自身耐受 迁移 中的髓系DC 包括LC 在遭遇外源抗原 后产生活性移向淋巴器官启动免疫反应 树突状细胞和T辅助细胞的相互关系 四 树突状细胞疫苗的几种策略 纵观DC对免疫系统的调控 它涉 及了与T细胞有关的一些临床疾病 移植 过敏反应 自身免疫病 感染 肿瘤及免疫缺陷病等 目前 研究较多的是DC的抗肿瘤作用 DC在诱导强有力的抗肿瘤免疫反应中是 关键因素 肿瘤患者常常是局部DC功能 受损 数目下降 因此有关DC的免疫治 疗即是从它的佐剂作用来设计肿瘤疫苗 的 其中包括肿瘤抗原肽负载于DC 肿 瘤粗提物刺激DC及DC的
11、基因工程疫苗 1 以自体DC ex vivo负载肿瘤抗原是一种 合理的构想 这方面的工作主要是以鼠为模型的实验 DC加肿瘤相关抗原肽疫苗对同种肿瘤细胞 再攻击有很好的保护作用 这说明致敏DC在 体内聚集效应细胞 诱导了抗肿瘤攻击的特 异性免疫保护 抗原肽刺激的DC用于人的实 验研究还较少 2 人们的第二个设想是以肿瘤细胞的 酸提抗原刺激DC 多种混杂的多肽可被DC有效提呈且 比人工合成多肽更优越 这种直接与自 体APC的MHC分子结合的多肽较少含有其 它杂蛋白 因而有较强的免疫激发能力 3 DC的基因工程疫苗是人们的又一设想 这一设想使DC有效并长效地将肿瘤抗原 递呈给特异性CTL 将肿瘤抗原
12、的编码基因导入DC 既克 服了肽与DC负载后复合物的解离问题 也 能使表达的抗原有效地与MHC分子结合从而 递呈给CTL 动物实验的证据已给临床前研 究带来了希望 树突细胞 DC 疫苗技术 目前 在肿瘤免疫治疗领域内 人类肿瘤 抗原的与抗原递呈细胞 主要是DC 的结合是 热点课题之一 围绕DC为基础的免疫治疗着 重从前体细胞中诱导扩增DC 探讨DC在免疫 治疗中的佐剂作用 DC体内的靶向分子及DC 与HIV的复制等几大方面 尤其前两方面工作 做得较多 鉴于微小变化即可导致DC表型及 功能的改变 故探讨用于肿瘤免疫治疗的DC 最佳培养条件仍是该领域的热点 五 展望 在选择DC参与免疫治疗的途径上 除前述 外 目前又有一种新的设想 即肿瘤细胞 与DC的融合 研究表明肿瘤细胞与DC融合 可使肿瘤抗原表达在融合细胞上 在共 刺激因子的作用下直接活化初始T细胞参与 抗瘤反应 但因该方法涉及肿瘤细胞的选 择等多方面问题 所以目前尚无人体实验 总之 DC作为肿瘤免疫治疗的新策略 有广阔的应用前景 但因其最佳诱导方案 接种的时间和途径 刺激物或转导基因 的选择等都在探索之中 因此需客观评价 其有效性及安全性 将来肿瘤治疗的突破 也很可能是多种策略的结合 即针对不同 的病人采用特异的个体化治疗方案 走出DC的世界 继续探索的脚步 并指状DC细胞 滤泡DC细胞 FDC
