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1、抗栓药物及相关问题 心内一科张仁杰 血栓的形成血栓形成的原因血小板与凝血凝血因子与凝血瀑布抗栓药物分类抗血小板药物抗凝药物溶栓药物降纤药物 房颤合并ACS患者抗栓治疗策略 血栓的形成 动态平衡 凝血系统 抗凝血系统 打破动态平衡是导致血栓形成的原因 1 血液高凝状态脱水 妊娠产后 手术后 高脂血症 或高脂饮食 肾病综合征 吸烟及肿瘤等 2 内皮细胞受损静脉内膜炎症 动脉粥样硬化 风湿性疾病 感染性疾病 细菌性心内膜炎 心肌梗死等3 血液动力学改变 血流瘀滞 长期制动 动脉瘤 心脏室壁瘤 CompanyLogo 血管损伤 血管内皮下组织 血管收缩 血小板激活 粘附 聚集 释放 凝血系统激活 血小
2、板止血栓 初步止血 纤维蛋白形成 血凝块形成 有效止血 生理性止血过程示意图 5 HTTXA2 血小板激活与血栓形成 CompanyLogo 凝血因子 XIa IXa VIIa III IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 Xa VIIIa Va 内源性凝血系统 接触性血栓途径 外源性凝血系统 自身血栓途径 凝血机制 凝血瀑布 XIIa 血小板激活 血栓的类型 动脉系统血栓形成高度依赖血小板抗血小板 抗凝治疗静脉系统血栓形成对血小板依赖较低抗凝治疗为主心腔内血栓形成对血小板依赖介于动静脉之间高危患者抗凝治疗为主 低危患者抗血小板治疗 动脉血栓形成 管腔小 压力高 流速快 剪切应力高 血小板易于聚集 容
3、易形成血小板血栓 动脉 TM PGI2 预防和治疗动脉系统血栓抗血小板 抗凝治疗 静脉血栓形成 静脉 TM PGI2 预防和治疗静脉系统血栓抗凝治疗为主 管腔大 压力低 流速慢 剪切应力小 血小板不易聚集 但易于触发 激活 启动内源性凝血系统 形成纤维蛋白血栓 抗血小板药物 CompanyLogo 抗血小板药物的分类 一 血小板膜受体拮抗剂血小板ADP受体拮抗剂 氯吡格雷 普拉格雷 噻氯匹定 替格瑞洛 腺苷胶原受体拮抗剂 GKWEWGGPK九肽5 羟色胺受体拮抗剂 沙格雷酯肾上腺素能受体拮抗剂 受体拮抗剂 抗血小板药物的分类 二 影响花生四烯酸代谢的药物环氧化酶抑制剂 阿司匹林 消炎痛 保泰松
4、TXA2合成酶抑制剂 奥扎格雷钠 咪唑类药物血栓素A2 TXA2 受体拮抗剂 塞曲司特 抗血小板药物的分类 三 升高血小板内cAMP的药物腺苷酸环化酶抑制剂 前列腺素E PGI2 依前列醇 贝前列素钠磷酸二酯酶抑制剂 西洛他唑 培达 双嘧达莫 抗血小板药物的分类 四 纤维蛋白酶受体 b a受体 拮抗剂 作用最强的抗血小板药物 非肽类 拉米非班 替罗非班合成肽 依替巴肽抗血小板单克隆抗体 阿昔单抗五 其他钙拮抗剂 硝酸类药物 维生素E PFA拮抗剂等 CompanyLogo 几种常用药物 换药问题 1 已接受氯吡格雷负荷剂量的ACS患者 需要换用替格瑞洛时 可给予起始负荷剂量180mg 维持剂量
5、90mg2次 d 不增加出血风险 2 除非存在严重的不良反应或出血 不建议将替格瑞洛换为氯吡格雷 如需换用 无出血时建议给予300 600mg负荷剂量 漏服的对策 临床应用建议 1 替格瑞洛治疗过程中应尽量避免漏服 2 漏服1次剂量 并不会影响抗血小板效果 无需补服 TWICE研究证实 服用替格瑞洛2次 d的患者漏服1次剂量后 24h的IPA仍然高于连续服用氯吡格雷的患者 替格瑞洛漏服1d剂量 连续漏服2次 的IPA值与氯吡格雷漏服1d剂量相当 抗凝药物 CompanyLogo 抗凝药物的分类 普通肝素低分子肝素磺达肝葵钠维生素K拮抗剂Xa因子拮抗剂IIa因子拮抗剂 XIa IXa Xa II
6、a 纤维蛋白原 纤维蛋白 XIIa VIIa 肝素 组织因子 抗凝血酶III 内源性凝血途径 外源性凝血途径 肝素抗凝机制 抗IIa活性与肝素分子量相关 分子量5400以上才具有抗IIa活性 I型 非免疫反应 肝素分子上的阴电荷和血小板结合后 导致血小板被激活和消耗 II型 免疫介导 肝素诱发的血小板减少症 Heparin inducedThrombocytopenia HIT 肝素诱发的血小板减少及血栓症 HITTS HIT 应用肝素类制剂治疗后5 10日内血小板下降50 以上 或降至100 109 L以下 合并血栓 栓塞性疾病 深静脉最常见 以及HIT抗体阳性可以临床诊断HIT 停用肝素5
7、 7日后 血小板计数可恢复至正常 则更支持HIT的诊断 HIT的诊断 4T 临床评分系统 1 HIT的诊断 4T 临床评分系统 2 4T 临床评分系统 总分0 8分 6 8分为HIT高风险 4 5分为中度风险 0 3分为低风险 常用肝素类药物的对比 肝素 低分子肝素的局限性 肝素 静脉注射给药 静脉注射给药使得长期应用和 或家庭应用变得不现实有发生肝素诱导的血小板减少症 HIT 的风险需要监测血小板计数长期应用有导致骨质疏松的风险低分子肝素皮下注射给药有发生肝素诱导的血小板减少症 HIT 的风险长期应用有导致骨质疏松的风险 磺达肝葵钠的作用机理 磺达肝素是首个化学全合成的肝素类特异戊糖序列类似
8、物 是FXa选择性抑制剂 磺达肝素通过对ATIII活化 高效增强其FXa的抑制 可高达300倍 而发挥作用 在血浆中 磺达肝癸钠并不与其他血浆蛋白结合 不会引起HIT 血小板减少 皮下注射生物利用度为100 以原型从肾脏排泄 肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠 普通肝素低分子肝素磺达肝癸钠蛋白 内皮细胞 巨噬细胞高低无生物利用度 SC 15 30 90 100 激活血小板强弱无血小板4因子中和强弱无肝素诱导的血小板减少症 HIT 1 0 1 0 监测抗凝活性常规非常规不需要骨质疏松症高低无清除方式网状内皮 肾脏网状内皮 肾脏肾脏半衰期 SC 2h3 5h17h根据体重调整需要需要不需要鱼精蛋白中和可
9、以部分不可以 华法林 维生素K拮抗剂 华法林 Xa IIa TF VIIa X IX IXa VIIIa Va II 纤维蛋白 纤维蛋白原 VitK拮抗剂的局限性 药理学性质复杂治疗窗窄 很难保持在治疗剂量范围内与很多药物和食物之间存在相互作用起效慢 需要数天达到有效剂量和数周达到稳定剂量 大出血和微小出血风险 直接凝血酶抑制剂 阿加曲班 直接灭活凝血酶 因子IIa 的活性 对凝血酶产生没有直接作用 其作用不依赖于抗凝血酶不但灭活液相凝血酶 还能够灭活与纤维蛋白血栓结合了的凝血酶阻断凝血瀑布的正反馈 间接抑制凝血酶的产生治疗剂量下对血小板功能无影响 不导致血小板减少症 直接凝血酶抑制剂 比伐卢
10、定 是水蛭素来源的水蛭肽 1 无需抗凝血酶 可抑制血块连接凝血酶 不与血浆蛋白结合 可发挥稳定的抗凝作用 也不引起血栓性血小板减少性紫癜 缺点 口服不易吸收 需注射液给药 静脉注射后5min可以达峰 大部分以原形经肾脏排泄 在肾功能正常状态下半衰期为25min VIIa Va XIa IXa Xa IIa VIIIa 激活 激活 激活 激活 激活 组织因子 水蛭素类 纤维蛋白原 纤维蛋白 XIIa 水蛭素抗凝机制 美国 FDA 2000年批准比伐卢定应用于非高危急性冠脉综合征患者的经皮冠状动脉介入治疗中 可以作为普通肝素和血小板糖蛋白 b a受体阻滞剂的替代药物 理想抗凝药的特点 口服疗效可预
11、测治疗窗宽固定剂量无需监测与食物 药物相互作用小 新型口服抗凝药 口服的Xa因子抑制剂利伐沙班 阿哌沙班口服的直接凝血酶抑制剂达比加群酯 Xa IIa TF VIIa X IX IXa VIIIa Va II 纤维蛋白 纤维蛋白原 利伐沙班Rivaroxaban 利伐沙班 Rivaroxaban拜瑞妥 主要参数 利伐沙班特殊情况下的应用 性别 年龄 18y 体重10mgqdp o不用调整剂量 肾损害轻度 CCr50 80mL min 或中度 CCr30 49mL min 肾损害 不用调整剂量严重 CCr15 29mL min 肾损害 和中度肾损害患者应慎用 CCr 15mL min的患者不推荐
12、使用 肝损害肝病伴凝血障碍和临床相关性出血危险者禁用 中度肝损害 ChildPughB 的肝硬化患者 若无相关凝血障碍 可慎用 其它肝病患者不需剂量调整 不能合并用药强的CYP3A4诱导剂 Rifampicin唑类抗真菌药 除FluconazoleHIV 蛋白酶抑制剂 达比加群Dabigatran Xa IIa TF VIIa X IX IXa VIIIa Va II 纤维蛋白 纤维蛋白原 达比加群酯 几种常用抗凝药物 CompanyLoCrgo CompanyLogo 溶栓药物 第一代溶栓药物 尿激酶 链激酶第二代溶栓药物 重组织型纤溶酶原激活剂 rt PA 第三代溶栓药物 TNK 组织型纤
13、溶酶原激活剂 TNK tPA 瑞替普酶 r PA 那替普酶 n PA 溶栓药物的应用 尿激酶应用于深静脉血栓首剂4000U kg 30min内推注 如NS50ml 尿激酶25万U 静脉推注或溶栓导管注入 维持剂量60万U 120万U 持续48 72h 必要时5 7d 监测血浆纤维蛋白原 FG 和凝血时间 FG 1 0g L停药 INR维持在2 3之间 同时低分子肝素5000Uq12h皮下注射 连续7天 CompanyLogo 溶栓药物的应用 尿激酶应用于动脉血栓肺动脉栓塞 2万U kg 静滴2h 或者4400U kg10min内静脉推注 随后2200U kg h 维持静滴或泵人12h 内科学第八版 急性下肢动脉血栓 经导管注入20 50万U 用时20 45min 造影复查是否溶通 若未通可继续置管3 7d 每日40 100万U 用时4h 无统一标准 文献报道各用量不一致 CompanyLogo 降纤药物 1 蛇毒制剂 巴曲酶降纤酶纤溶酶2 地龙制剂蚓激酶 房颤合并ACS患者抗栓治疗策略 纸上得来终觉浅绝知此事要躬行 之陆印游
