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1、细胞因子及其受体 高波2014 10 20gaobo 细胞因子 Cytokine ck 是由多种细胞 特别是免疫细胞所产生 具有广泛生物学活性的小分子量蛋白 分子量约8 80kDa 细胞因子概念 细胞因子的分类 按产生CK的细胞类型分类 细胞因子的分类 按产生CK的功能分类 1 白细胞介素 interleukin IL 2 集落刺激因子 colonystimulatingfactor CSF 3 干扰素 interferon IFN 4 肿瘤坏死因子 tumornecrosisfactor TNF 5 趋化因子 chemokine 6 生长因子 growthfactor GF 白细胞介素 白细
2、胞介素 简称白介素 是指介导白细胞或其他细胞间相互作用的细胞因子 白细胞介素 interleukin IL 主要由单核 巨噬细胞 T淋巴细胞等所分泌 介导并调节固有免疫 适应性免疫 在炎症反应中起重要作用 目前已发现35种以上 重要的细胞因子介绍 IL 1 IL 2 1972年Gery等发现人白细胞培养的上清中含有一种可溶性物质 这种物质可促进小鼠胸腺细胞对植物血凝素 PHA 的有丝分裂反应 起初命名为淋巴细胞激活因子 lymphocyte activatingfactor LAF 或内源性热原质 endogenouspyrogen 等 1979年国际统一命名为IL 1 白细胞介素 inter
3、leukin IL IL 1 巨噬细胞 IL 1 诱导吞噬细胞活化 引起炎症及发热 白细胞介素 interleukin IL IL 1 1976年Morgan等 发现小鼠脾细胞培养上清中含有一种刺激胸腺细胞生长的因子 由于这种因子能促进和维持T细胞长期培养 称为T细胞生长因子 Tcellgrowthfactor TCGF 1979年统一命名为白细胞介素2 interleukin2 IL 2 白细胞介素 interleukin IL IL 2 白细胞介素 interleukin IL IL 2 集落刺激因子 是一组在体内外均可选择性刺激造血祖细胞增殖 分化并在半固体培养基上形成细胞集落 colo
4、ny 的细胞因子 集落刺激因子 Colonystimulatingfactor CSF 巨噬细胞 粒细胞集落刺激因子 GM CSF 巨噬细胞集落刺激因子 M CSF 粒细胞集落刺激因子 G CSF 另外 红细胞生成素 EPO 干细胞生长因子 SCF 和血小板生成素 TPO 也视为CSF家族成员 集落刺激因子 Colonystimulatingfactor CSF 干扰素 干扰素是一组具有干扰病毒感染和复制能力的细胞因子 主要包括I型 IFN IFN 等 和II型 IFN 干扰素 Interferon IFN I型干扰素 II型干扰素 CD8 T细胞 CD4 T细胞 NK细胞 受病毒感染的细胞
5、抗病毒作用 免疫调节作用 IFN a的抗病毒作用 病毒 病毒复制 诱导刺激 胞核 抑制病毒复制 干扰素 Interferon IFN 干扰素 Interferon IFN IFN 的生物学效应 肿瘤坏死因子 此因子由于其在体内外均可直接杀伤肿瘤细胞而得名 肿瘤坏死因子 Tumornecrosisfactor TNF 肿瘤坏死因子是一类直接导致肿瘤发生出血坏死 并具有免疫调节活性的蛋白质 TNF a157aa 活化的T细胞 分为 TNF a TNF b淋巴毒素 lymphotoxin a LT a TNF b LTa 171aa 活化的巨噬细胞 同源性28 相同的受体相同的生物学效应 上调细胞因
6、子产生水平 IL 2 IL 4 g IFN CSF 上调IL 2受体的表达 TNF a 诱导分化上调抗体产生细胞数量 上调前列腺素产生水平 上调细胞因子产生水平 IL 1 IL 6 IL 8 GM CSF 趋化并活化中性粒细胞 体内刺激产生CSF上调造血功能 肿瘤坏死因子 Tumornecrosisfactor TNF TNF a的生物学效应 生长因子 生长因子是一类可介导不同类型细胞生长和分化的细胞因子 根据其功能和作用的靶细胞不同 分别命名为 生长因子 Growthfactor GF 1 转化生长因子 transforminggrowthfactor TGF 2 神经生长因子 nerveg
7、rowthfactor NGF 3 表皮生长因子 epithelialgrowthfactor EGF 4 成纤维细胞生长因子 fibroblastgrowthfactor FGF 5 血小板生长因子 platelet derivedgrowthfactor PDGF 6 血管内皮细胞生长因子 vascularendothelialcellgrowthfactor VEGF 趋化因子 趋化因子是一类对不同靶细胞具有趋化效应的细胞因子家族 该家族成员依据其分子氨基端半胱氨酸 Cys 的数目及其间隔 可分为不同的亚家族 趋化因子 Chemokine 亚家族 Cys X Cys X代表任意氨基酸残基
8、 如IL 8趋化中性粒细胞 亚家族 Cys Cys 如单核细胞趋化蛋白 趋化单核细胞 亚家族 Cys 如淋巴细胞趋化蛋白 趋化淋巴细胞 亚家族 Cys X3 Cys Fractalkine 可趋化单核细胞 NK细胞 趋化因子的结构 N端序列 与其受体结合 C端a螺旋 传导信号 趋化因子的结构 自分泌autocrine 内分泌endocrine 旁分泌paracrine 1 作用方式 actionmanners 细胞因子作用的共同特点 IL 4 2 多效性 Pleiotropy 5 拮抗性 Antagonism 3 重叠性 Redundancy 4 协同性 synergy 细胞因子的合成和分泌过
9、程是一种自我调控的过程 正常条件下 细胞因子极少储存 适当刺激后迅速合成 迅速释放 迅速发挥作用 迅速降解 6 迅速 Rapidity 7 高效性 highpotency 极微量的细胞因子 pM 10 12M 就可发挥显著的生物学效应 细胞因子与其受体高亲和力结合 使细胞因子的生物学作用具有高效性 在体内pM水平即可显示明显的生物学效应 例如 1pg的干扰素能保护100万个细胞抵御1000万病毒颗粒的感染 细胞因子以非特异性方式发挥作用 且不受MHC限制 8 非特异性 Non specificity 细胞因子受体 细胞因子作用的发挥依赖于细胞表面的受体 细胞因子和相应受体结合可以传导细胞信号
10、使细胞活化 增殖 细胞因子受体主要表达于细胞表面 但某些情况下 如强免疫原性物质刺激 许多种类的细胞因子受体可以从膜表面脱落 成为可溶性分子 可与膜型受体竞争 从而负向调节相应细胞因子的生物学作用 S S S S S S CCCC C1C3C2 C1C3C2 C1C3C2 C1C3C2 G蛋白 免疫球蛋白超家族受体 I类细胞因子受体 II类细胞因子受体 TNF R 趋化因子受体 IL 1M CSFC kit IL 2IL 3IL 4IL 5IL 6IL 7 IL 9IL 11IL 12IL 13IL 15OSM GM CSFG CSFLIFCNTF生长激素催乳素 IFN aIFN bIFN g
11、 TNF aTNF bCD40神经生长因子 NGF FAS IL 8RANTESMIP 1PF4MCAFNAP 2 细胞因子受体根据其胞外结构及氨基酸序列的相似性分为5个家族 细胞因子受体 细胞因子的主要生物学效应 介导天然免疫和炎症反应介导和调节特异性免疫应答决定免疫应答的类型参与造血 介导天然免疫和炎症反应 多种细胞因子参与天然免疫和炎症反应的启动及其效应 其中 IL 6 IL 1 IFN TNF和趋化因子家族是启动抗菌性炎症反应的关键因子 被称为促炎因子 细胞因子的主要生物学效应 介导天然免疫和炎症反应 细胞因子的主要生物学效应 介导天然免疫和炎症反应 IL 1 6活化淋巴细胞 NK细胞
12、 TNF a增加血管通透性 在炎症早期IL 6 IL 1 TNF还可促进肝脏产生急性期蛋白 增强机体抵御致病微生物的侵袭 肝脏 TNF a IL 1 IL 6 血清淀粉样蛋白 C反应蛋白 纤维蛋白原 甘露聚糖结合凝集素 细胞因子诱导急性期蛋白合成 细胞因子的主要生物学效应 介导天然免疫和炎症反应 干扰素可抑制病毒在体内复制并抗病毒感染 IL 14 IL 12等可分别促进NK细胞增殖及其胞毒作用 IFN TNF等可激活巨噬细胞 并促进其吞噬和杀伤作用 细胞因子的主要生物学效应 介导天然免疫和炎症反应 细胞因子在机体抗感染的天然免疫机制中发挥重要的作用 介导和调节特异性免疫应答 趋化因子可诱导不同
13、免疫细胞的定向运动 并参与其激活等 细胞因子的主要生物学效应 介导和调节特异性免疫应答 在免疫应答的全过程 不同类型细胞因子在不同环节分别发挥重要作用 IFN可诱导抗原递呈细胞表达MHC分子 促进抗原递呈 IL 2 IL 4 IL 5 IL 6等可促进T B 细胞的增殖 分化 决定免疫应答的类型 近年来发现同一类免疫细胞可按其分泌的细胞因子而分为不同亚群 其意义在于机体免疫应答类型在相当程度上取决于免疫细胞产生的细胞因子谱 细胞因子的主要生物学效应 决定免疫应答的类型 Th1细胞产生IL 2 IFN TNF 等参与细胞介导的炎症反应 细胞因子的主要生物学效应 决定免疫应答的类型 Th2细胞主要
14、产生IL 4 IL 5 IL 6 IL 9 IL 10 IL 13等主要介导体液免疫应答和I型超敏反应 参与造血 细胞因子的主要生物学效应 参与造血 细胞因子与临床 细胞因子与疾病的发生 细菌内毒素性休克 TNF IL 1等细胞因子过度表达 免疫缺陷病 细胞因子及其受体的缺陷 如IL 2或IL 2受体缺陷或突变可导致重症联合免疫缺陷病 自身免疫病 IFN 可诱导某些自身组织细胞表达MHC II类抗原 从而使这些细胞将自身抗原递呈给自身反应性T细胞 导致自身免疫性疾病 超敏反应 IL 4 IL 5可正向调控IgE的合成 从而在I型超敏反应的发生密切相关 细胞因子补充和添加疗法 通过各种途径使患者
15、体内细胞因子水平增加 充分发挥细胞因子的生物学作用 从而抗御和治疗疾病 细胞因子与临床 细胞因子与治疗 细胞因子阻断和拮抗疗法 其基本原理是抑制细胞因子的产生和阻断细胞因子与其相应受体的结合及受体后信号传导过程 使细胞因子的病理性作用难以发挥 感染性休克等的治疗 例如抗TNF单克隆抗体可以减轻甚至阻断感染性休克的发生 IL 1受体拮抗剂对于炎症 自身免疫性疾病等具有较好的治疗效果 该疗法适用于自身免疫性病 移植排序反应 细胞因子与临床 细胞因子与治疗 可溶性细胞因子受体作为拮抗剂 effects N C 5 3 DNA Protein 细胞因子受体的克隆 5 3 DNA PCR 可溶性细胞因子
16、受体 细胞因子受体的突变 Receptorblocker asareceptorantagonist 已批准上市的细胞因子基因工程药物 正进行临床试验的细胞因子基因工程药物 体内效果远不如在体外理想体内应用毒性反应相当严重细胞因子的半衰期过短 以分钟计 细胞因子与临床 细胞因子临床治疗中存在的问题 细胞因子的局部应用诱导机体持续产生内源性细胞因子细胞因子导向疗法改进细胞因子在体内的应用方案联合应用优于单独用细胞因子基因疗法 细胞因子与临床 细胞因子疗法 需加以改进 新细胞因子的基因克隆化 从人类基因组发现新细胞因子 后基因组时代的 捞鱼 1 传统的细胞因子克隆化策略活性筛选发现免疫分子的活性线索 免疫分子表达细胞 提取mRNA 逆转录成为cDNA 克隆化至真核表达载体 转化宿主细胞 免疫分子活性筛选 鉴定 例1 IL 3的发现 Cell1986 47 3 猴T细胞系UCD 144MLA CML细胞 刺激增殖 提取mRNA 构建的cDNA表达文库 含30000个克隆 提取质粒DNA 分成100份 每份200个克隆 分别转染 COS 7细胞 测定上清刺激活性 8份具有活性 抗GM CSF抗
