药物肝损伤讲解

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1、 药物性肝损伤 石家庄华山医院 药物性肝损伤定义 药物性肝病 drug induced liver disease 简称药肝 是指由于药物或 及其代谢产物引起的肝脏损害 可以发生在以往没有肝病史的健康者 或原来就有严重疾病的病人 在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损 害 均称药肝 目前至少有 多种药物可引起药肝 其表现与人类各种肝病的表现 相同 可以表现为肝细胞坏死 胆汁瘀积 细胞内微脂滴沉积或慢性肝 炎 肝硬化等 本病发病率逐渐增高 占所有黄疸住院病人的 占 暴发性肝功能衰竭中的 慢性肝炎中的1 到 属药肝 其中以老年人为多见 临床表现 药物性肝病的前驱症状 常有发热 恶寒 荨麻 症样或麻疹

2、样皮疹 瘙痒 关节痛或淋巴结肿痛 严重者类似急性或亚急性肝坏死 发生出血倾向 腹水形成 肝昏迷以至死亡 它的肝外表现 可有溶血性贫血 骨髓损伤 肾 损伤 胃肠道溃疡 胰腺炎等以及嗜酸细胞增多 淋巴细胞增多 药物性肝病病理表现多种多样 肝内所有细胞均会受到药物的影响 而所有类 型的肝损伤均可由药物引起 药物性肝损伤的发病机制 药物性肝损害可因药物的 固有毒性引起 也可因用 药者的特异体质导致 前 者有剂量依赖性的 在用 药和发生肝损害之间有相 对固定的潜伏期 而后者 则与遗传素质密切相关 通常是无法预测的 药物性肝损伤的发病机制 固有毒性 药物固有毒性引起的肝损害可以通过对肝脏细胞的直接和 或

3、间接毒性作用造成 直接毒性作用是指药物及其代谢产物通过物理和 或化 学的攻击作用直接破坏肝脏细胞结构而影响其功能 间接毒性作用是指药物 及其代谢产物通过选择性地干扰或改变肝脏细胞的某些代谢途径和功能 造 成对肝脏的损害 直接毒性作用 某些药物代谢生成氧自由基 可使脂质发生过氧化 导致细胞 膜蛋白变性或其他结构损伤 直接破坏细胞膜和内质网等细胞器 这种毒性 作用从药物进入体内即发生 最终可导致肝细胞坏死和 或脂肪变性 间接毒性作用 某些药物通过选择性地干扰肝脏细胞特定的代谢途径 或通过 共价结合改变分子结构造成肝损伤 其结构损伤继发于某些代谢异常 这与 直接毒性作用恰恰相反 换句话说 直接毒性作

4、用好似发射霰弹 而问接毒 性作用更象是一次狙击 药物固有毒性引起肝损害的特点 1 给予足够剂量 基本上所有患者都将发生肝损害 2 摄入毒性剂量后数天内就会有明显的临床表现 3 可预测性毒物多数是在临床前研究动物实验 中鉴定出来 药物性肝损伤的发病机制 特异体质 有些药物造成的肝损害是难以预计的 它是由特异的个体敏感性造成的 而非药物固有毒性所致 目前研究认为 这种肝损害与下述两方面的机制有关 免疫因素 有些药物仅在极少数用药者出现肝损害 且无剂量依赖性 这提示肝损害是对药物 的过敏反应 这种肝损害通常潜伏期相对固定 再次给药后立即复发 多伴随发热 皮疹和 血液中嗜酸性细胞增多等药物过敏反应常见

5、的临床表现 而且具有过敏的组织学改变 可见 嗜酸性细胞在汇管区或肝小叶内浸润 有些用药者可出现肉芽肿性炎症 研究发现 有些药 物的代谢产物可与肝脏细胞固有蛋白相结合形成抗原 引起免疫反应 近来有些学者推测 免疫反应能与抗体依赖的淋巴细胞释放损伤性淋巴因子有关 代谢因素 多种迹象表明免疫反应与肝损害有关 但也有少数用药者并无药物过敏的临床表 现 这说明有可能存在另一种特异体质的肝损害机制 即一种代谢机制 目前推测其与参与 药物生物转化的酶系异常有关 这种代谢异常有可能是先天的 也有可能是因其他药物的影 响 还有可能是代谢产物失活障碍所造成的 这种肝损害的潜伏期通常变化较大 而且再次 给药后发生肝

6、损害需数天甚至数周 特异体质者药物性肝损害特点 1不可预测性 2仅发生在某些人或人群 特异体质 或有家族集聚现象 3与用药剂量和疗程无关 4在实验动物模型上常无法复制 5具有免疫异常的指征 6可有肝外组织器官损害的表现 药物性肝病的诊断 l990年巴黎国际会议达成的有关药物性肝损害诊断标准的共识 肝 损伤 是在缺乏组织学检查依据的情况下 ALT或结合胆红素升高达 正常上限2倍以上 ALT 2N 或AST AP溶血磷脂酸极性相似的磷 脂 AP 和总胆红素 TBil 联合升高 且其中之一升高达正常上限2 倍以上 若单纯AST AP或TBil 2N或ALT AST AP和TB升高介 于N 2N 则称

7、为 肝脏化验检查异常 不宜称为 肝损伤 将ALT及ALP均以正常上限的倍数表示 若其比值R ALT ALP 5或ALT 2N 则诊为 肝细胞性肝损伤 若ALP 2N或R 2 则诊为 胆汁淤积性肝损伤 若ALT 2N ALP升高 且2 R 5 则诊为 混合性肝损伤 药物性肝病的诊断 该会议共识将药物与肝损伤的因果关系分为以下三类 药物相关性肝损害 具有下述四点中的前三点中的其中两点及 第四点 1 用药后5 90天出现症状或发现化验检查异常支持药物性肝 损害 用药后90天出现症状或发现化验检查异常 停 药后15天内出现肝细胞损害 30天内出现淤胆与药物性肝损害 相符 2 停药后8天内转氨酶超过正常

8、上限的部分下降50 以上强 烈支持药物性肝损害 肝细胞型停药后3O天内转氨酶超过正常 上限的部分下降50 以上 淤胆型停药后180天内转氨酶超过 正常上限的部分下降50 以上支持药物性肝损害 3 排除其它致病因素 4 再次用药 转氨酶升高达正常上限两倍以上 药物性肝损伤诊断标准 药物性肝损伤诊断标准 符合以下诊断标准1 2 3 或前3项中有2项符合 加上第4项 均可确诊为药物性肝损伤 1 有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期 一般 5 90d 特异质反应 90d 停药后出现 15天 停药后胆汁淤积 30d 2 有停药后异常肝脏生化指标迅速恢复的临床过程 ALT 8d内下降 50 高度提示 A

9、LT30d下降 50 提示 ALP TB 峰值下降 50 180d 3 必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤 4 再次用药反应阳性 非药物相关性肝损害 具有下述三点中前两点的任何一点及第三点 1 用药前即出现症状及化验检查异常 或在除外药物代谢慢等因素的情况下 停药15天后 出现症状或发现化验检查异常不支持药物性肝损害 2 肝细胞型停药后30天内转氨酶超过正常上限的部分下降不足50 淤胆型停药后180天 内转氨酶超过正常上限的部分下降不足50 不支持药物性肝损害 3 存在其它致病因素 药物性肝损伤排除标准 具备以下第3项 且具备1 2中的任何1项 则认为药物与肝损伤无 相关性 可临床排除药物性肝

10、损伤 1 不符合药物性肝损伤的常见潜伏期 2 停药后异常肝脏生化指标不能迅速恢复 3 有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据 2 1 3 不确定性药物性肝损害 1 在存在其它致病因素的情况下 用药与出现症状或发现 化验检查异常的时间支持药物性肝损害 2 无其它致病因素 但用药与出现症状或发现化 验检查异常的时间不支持药物性肝损害 1997年 Maria等 提出了 药物性肝损害诊断临床评分 系统 I 用药与临床表现的时间关系 A 用药至出现症状或发现化验检查异常的时间 4天一8周 再次用药时 小于4天 加3分 8周加1分 B 停药至出现症状或发现化验检查异常的时间 0 7天加3分 8 15天不加

11、分 15天 需除外胺碘酮等停药后在体内的持续作用 减3分 C 停药至转氨酶降至正常上限两倍 以下的时间 6个月 淤胆型或混合型 6个月 淤胆型或混合型 或 2个月 肝 细胞型 不加分 排除其他致病因素 病毒性肝炎 酒精性肝病 已有肝病和其它 妊娠 急性低血压 完全排除加3分 部分排除不加分 可能存在减1分 很可能存在减3分 肝脏外表现 皮疹 发热 关节痛 嗜酸性粒细胞增多 6 血细胞减少 有 4项加3分 有2 3 项加2分 仅有1项加1分 无不加分 再次用药 再次出现症状或发现化验检查异常加3分 未再出现症状或发现化验检查异常不加分 V 既往有关该药引起药物性肝损害的报道 有加2分 无且该药上

12、市不足5年不加分 无且该药上市超过5 年减3分 总分 17可确诊为药物性肝损害 14 17很可能为药物性肝损害 10 13可能为药物性肝损害 6 9药物性肝损害的可能性很小 300 IU L或BIL 3 mg dl时 建议减量 25 亚硝脲类药物 亚硝脲类抗肿瘤药可减少肝脏谷胱甘肽的储备 增加肝脏的氧化损伤 风险 出现严重肝损害时需调整亚硝脲类药物的剂量 但尚无规范可 供参考 卡莫司汀 20 25 使用卡莫司汀的患者会出现BIL ALP和AST的 升高 肝功能损害有可能延迟至治疗后4个月出现 应用常规剂量时 肝功能异常通常是轻度的 并且在短时间内即可恢复正常 链佐星 使用链佐星的患者出现肝损害

13、的比例为15 67 通常表 现为肝细胞损伤 可在治疗后数日至数周出现 肝损害通常无症状 可迅速完全地恢复 抗肿瘤抗生素 蒽环类抗生素 代表药物阿霉素 在肝脏代谢 80 经胆汁排泄 胆汁淤积可延迟阿霉素及 其代谢产物的清除 使毒性增加 如骨髓抑制 口炎 肝硬化或单纯转氨酶升高不影响药 物代谢 也不增加肝脏毒性 肝功能异常时 按如下标准减量 BIL 1 2 3 mg dl或AST 2 4 倍ULN 减量50 BIL 3 mg dl或AST 4倍ULN 减量75 米托蒽醌 在肝功能改变特别是高胆红素血症时米托蒽醌的清除减少 可引起转氨酶一过性 升高 轻度肝功能异常时 BIL 1 5 3mg dl 建

14、议减量50 严重肝功能损害时 BIL 3 mg dl 减量75 博来霉素 50 经尿排泄 其余在多种组织内灭活 较少引起肝功能异常 丝裂霉素 主要在肝脏代谢 虽然肝毒性少见 但有大剂量丝裂霉素引起VOD和转氨酶升高 的报道 BIL 1 5 3 mg dl减量50 BIL 3 1 mg dl减量75 达卡巴嗪 在肝微粒体代谢 肝功能异常会增加肝毒性风险 该药有肝脏血管毒性 可累及 中小血管 表现为急性血管闭塞 与典型VOD有所不同 抗代谢类药物 该类药物主要在肝脏代谢 所致肝损害的表现复杂多样 肝功能出现异常时通常须减量 阿糖胞苷 大部分经肝脏代谢 严重肝功能不全时须减量 以避免治疗相关中枢神经

15、系统毒性 37 85 的白血病患者使用该药时出现肝功能损害 但往往由多因素混杂 如同时存在溶血 脓 肿等 引起 该药较少引起胆汁淤滞 氟尿嘧啶和卡培他滨 氟尿嘧啶主要在肝脏经二氢嘧啶脱氢酶 DPD 代谢 因此在肝功能衰竭时 血清胆红素 BIL 5 mg dl 应避免静脉用药 其导致的肝损害罕有报道 肝功能异常多出现在 与其他药物 如奥沙利铂等 合用时 卡培他滨主要经小肠吸收 在肿瘤组织内转化为氟尿嘧啶 因此肝功能不良并未影响其代谢 应用中无须减量 亦不引起肝损害 脱氧氟尿苷 多用于肝动脉灌注化疗 其肝毒性较静脉氟尿嘧啶有所增加 可引起肝细胞损伤和胆 系狭窄 所致肝毒性呈时间和剂量依赖性 大多可

16、于停药后减轻 若出现继发性硬化性胆管炎 则 病情不可逆转 吉西他滨 通常引起一过性转氨酶升高 一般无须减量 BIL升高时肝毒性风险增加 建议减量 甲氨蝶呤 应用标准剂量时 大多以原形从尿中排泄 大剂量应用时部分经肝脏代谢 该药通常引 起转氨酶和 或 乳酸脱氢酶 LDH 一过性升高 每日连续给药所致的肝损害比间隔给药重 但 停药一个月内均可恢复 大剂量应用可引起60 80 的患者转氨酶急剧升高 为正常上限 ULN 的2 10倍 但通常于1 2周内自行恢复 长期小剂量使用可引起肝硬化和纤维化 偶有在肝纤维 化基础上引起肝癌的报道 肝功能不良时不一定减量 出现大量胸腹水时应先行引流 否则须减量 作用于微管的抗肿瘤药 在肝功能异常时 该类药物须减量 长春碱类及依托泊甙 主要在肝脏代谢 通过胆汁排泄 肝功能不全时须按下述标准调整剂量 BIL 1 2 3 mg dl或天冬氨酸氨基转移酶 AST 60 180 IU L 减量50 BIL 3 5 mg dl 减量75 BIL 5 mg dl 或AST 180 IU L 停药 长春碱类可引起一过性转氨酶升高 依托泊甙在标准剂量时通常无肝毒性 大剂 量时