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1、肿瘤免疫ImmunityofTumors 肿瘤细胞 一群失去正常生长调控机制 发生恶性转化的自身细胞 免疫原性 肿瘤抗原 主要内容 肿瘤抗原机体对肿瘤抗原的免疫应答肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫学检测和治疗 肿瘤免疫学 Tumorrejectionantigensarespecifictoindividualtumors 证实 肿瘤特异性抗原的存在肿瘤抗原诱导的免疫应答具有抗肿瘤作用 Burnet免疫监视学说 机体免疫系统可监视肿瘤的发生并及时清除癌变细胞免疫监视功能低下则可发生肿瘤 第一节肿瘤抗原 肿瘤抗原的分类人类常见的肿瘤抗原 概念 指细胞恶性变过程中出现的新抗原 neo antigen
2、及过度表达的抗原物质的总称 一 肿瘤抗原的概念 一 肿瘤抗原的概念 分子生物学法 免疫学法 芯片 mRNA差异显示技术 肿瘤特异性T细胞 Ab鉴定肿瘤Ag 发现和鉴定肿瘤抗原 基因的策略有二 根据肿瘤抗原特异性分类 1 肿瘤特异性抗原 tumorspecificantigen TSA 指肿瘤细胞特有的或只存在于肿瘤细胞表面而不存在于正常细胞的新抗原 也称为肿瘤特异性移植抗原 TSTA 2 肿瘤相关抗原 tumor associatedantigen TAA 指非肿瘤细胞所特有 正常细胞上也有微量表达 只是其含量在细胞癌变时明显增高 10 100倍 二 肿瘤抗原的分类 肿瘤特异性抗原 肿瘤特异性
3、移植抗原 TSTA 再次IR 初次IR CTL 根据肿瘤发生情况分类 1 化学或物理因素诱发的肿瘤抗原 特点 特异性高而免疫原性较弱 常表现出明显的个体特异性 二 肿瘤抗原的分类 UniqueAgonchemicallyinducedtumors Tissuespecificity removetumorsA B 病毒相关肿瘤 EBV鼻咽癌 B细胞淋巴瘤 HPV 人乳头状瘤病毒 宫颈癌 HBV HCV原发性肝癌 HTLV 1 人啫T淋巴细胞病毒 T细胞白血病 2 病毒诱发的肿瘤抗原 DNA病毒 RNA病毒 2 病毒诱发的肿瘤抗原 特点 无种系 个体和器官特异性 有病毒特异性 且有较强的免疫原性
4、 该Ag由病毒基因编码 但又不同于病毒本身的Ag 病毒肿瘤相关Ag SV40病毒转化细胞表达的T抗原EBV转化人B细胞表达的病毒IL 10 removetumorsA B SharedAgonvirallyinducedtumors Nospeciesandtissuespecificity SharedAgonvirallyinducedtumors Virusspecificity 病毒的致癌基因直接整合导致肿瘤细胞的产生 宿主细胞基因 正常细胞 瘤变细胞 病毒基因 3 自发肿瘤抗原 指一些无明显诱发因素的肿瘤 大多数人类肿瘤属于此 自发肿瘤Ag有二种 类似理化因素诱发的肿瘤 具有肿瘤特异
5、性Ag 类似病毒诱发的肿瘤 具有共同Ag 癌基因的活化和抑癌基因的失活 Ras原癌基因 P53抑癌基因 Ras原癌基因 正常的Ras基因家族原癌基因突变的Ras基因家族编码Ras突变蛋白诱导特异性 细胞产生 肿瘤特异性抗原 野生型p53基因编码正常p53蛋白维持细胞正常生长 抑制细胞恶性增殖突变型p53基因突变型p53蛋白空间构象改变失去抑制细胞生长的功能 使细胞发生恶性增殖 成为肿瘤特异性抗原 p53抑癌基因 TAA 肿瘤相关抗原 正常人 300ng ml肝转移癌 胆管癌 25ng ml其他肝病 300ng ml AFP含量不高 但持续 AFP含量随病情进展而增高 肝癌发展趋势 提示 AFP
6、的检测 结肠癌和胰腺癌小肠及上消化道肿瘤非消化道肿瘤及非肿瘤疾病 20ng ml 极大可能 97 CEA的检测 特异性 Recurrentcolorectalcancercanbedetectedwitharadiolabeledmonoclonalantibodyagainstcarcinoembryonicantigen 主要内容 肿瘤抗原机体对肿瘤抗原的免疫应答肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫学检测和治疗 第二节机体抗肿瘤免疫的机制 非特异性免疫 tumor 弱免疫原性 强免疫原性 特异性免疫 机体抗肿瘤免疫的机制 细胞免疫T细胞NK细胞m DC体液免疫CDCADCCOpsonization
7、 一 细胞免疫应答 T细胞NK细胞巨噬细胞树突状细胞 细胞 T细胞CD4 T细胞产生大量细胞因子促进CD8 T细胞活化激活M 参与抗肿瘤作用CD8 TCTL特异性识别杀伤肿瘤抗原 直接杀伤 分泌细胞因子如IFN TNF 间接杀伤 细胞免疫机制 抗肿瘤细胞免疫机制 KillingoftumorcellsbyCTL DirectCTLattack TUMOURCELL Fas CD95 FasL TCR ClassI Ag PerforinGranzymeB T细胞多分布在全身各处上皮组织内不受经典MHC分子限制杀伤对NK细胞不敏感的靶细胞免疫监视功能的第一道防线 NK细胞 细胞免疫中的非特异性成
8、分 广谱杀伤选择性杀伤MHC 类分子表达低下或缺如的肿瘤细胞肿瘤早期发挥免疫效应 第一道防线 NK细胞的作用特点 四无 无需Ag致敏 无需Ab存在 无肿瘤特异性 无MHC限制性 两个有效 淋巴瘤和白血病有效 实体瘤无效 肿瘤早期有效 肿瘤晚期无效 巨噬细胞 加工递呈肿瘤抗原 激活T活化M 释放溶酶体酶 NO等活化M 释放TNF IL 12 IFN CSF等ADCC 树突状细胞 DCs APC很强的递呈抗原能力刺激未致敏 细胞的活化增殖 IR MediatedTumourElimination 二 体液免疫应答 补体依赖的细胞毒作用 CDC 抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用 ADCC 抗体的调理作
9、用Ab封闭肿瘤细胞上的某些受体 如转铁蛋白受体 Ab使肿瘤细胞的粘附特性改变或丧失 Targetcell 2 ADCC 1 激活补体系统溶解靶细胞 5 粘附特性改变或丧失4 封闭作用 3 调理作用 体液免疫的抗肿瘤作用指由B淋巴细胞及抗体依赖的杀伤作用 AntitumorEffectorMechanisms CTL NKcell Macrophage HumoralMechanisms Tumorcell 第三节肿瘤的免疫逃逸机制 肿瘤发生和发展 肿瘤微环境 肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变肿瘤细胞表面 抗原覆盖 或被封闭肿瘤细胞漏逸肿瘤细胞MHC 类分子表达低下或缺失肿瘤细胞缺乏协同刺激分子肿
10、瘤细胞分泌免疫抑制因子肿瘤细胞抗凋亡 一 与肿瘤细胞有关的因素 肿瘤细胞的Ag缺失和Ag调变 Ag缺失 指肿瘤细胞表达的Ag与正常蛋白差别很小 或免疫原性弱 而无法诱发机体产生足够的抗肿瘤IR 一 与肿瘤细胞有关的因素 Ag调变 指由于宿主免疫系统攻击肿瘤细胞 致使其表面Ag表位减少或丢失 从而避免杀伤 Escapefromimmunosurveillance 一 与肿瘤细胞有关的因素 肿瘤细胞表面 抗原覆盖 或被封闭 肿瘤细胞的 漏逸 指由于肿瘤细胞的迅速生长超越了机体抗肿瘤免疫效应的限度 致使宿主不能有效地清除大量生长的肿瘤细胞 一 与肿瘤细胞有关的因素 肿瘤细胞MHC 类分子表达低下 一
11、 与肿瘤细胞有关的因素 可能原因 缺失编码MHC 基因 LMP2 LMP7 TAP1 TAP2缺失或功能异常 肿瘤细胞缺乏协同刺激信号 一 与肿瘤细胞有关的因素 肿瘤细胞导致的免疫抑制 一 与肿瘤细胞有关的因素 分泌抑制CK TGF IL 10 或其它免疫抑制物质 hCG PGE2 某些肿瘤细胞可表达FasL 活化的肿瘤特异性T细胞高表达Fas FasL Fas途径 肿瘤特异性T细胞凋亡 肿瘤细胞抗凋亡 一 与肿瘤细胞有关的因素 肿瘤细胞高表达多种凋亡抑制因子 肿瘤细胞不表达Fas及Fas相关信号转导分子 抵抗FasL Fas途径介导的肿瘤细胞凋亡 Escapefromimmunosurvei
12、llance Tumorsshedtheirneo antigens 免疫功能低下或免疫耐受APC功能低下或缺陷增强Ab 机制 封闭肿瘤细胞Ag位点 二 与宿主免疫系统有关的因素 肿瘤特异性Ab不杀伤肿瘤细胞 反而干扰特异性细胞免疫应答 肿瘤细胞 增强Ab 机体免疫系统功能障碍先天性免疫缺陷后天获得性免疫功能低下者肿瘤直接或间接抑制机体免疫功能恶性肿瘤可直接侵犯免疫器官激活体内抑制性免疫细胞 主要内容 肿瘤抗原机体对肿瘤抗原的免疫应答肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫学检测和治疗 第四节肿瘤的免疫学检测治疗 检测肿瘤Ag 1 TAA AFP CEA检测2 TSA 黑色素细胞瘤 直肠癌 神经母细胞瘤等
13、 一 肿瘤的免疫学诊断 肿瘤的免疫学诊断 检测肿瘤Ab 1 抗自身黑色素瘤Ab2 抗EBV抗体 鼻咽癌 Burkitt淋巴瘤 肿瘤的放射免疫显影诊断 一 肿瘤的免疫学诊断 放射性核素如131I标记抗肿瘤McAb 静脉或腹腔注射 照相机拍照显影 单克隆抗体可作为诊断的工具 主动免疫疗法 概念 给机体输入具有免疫原性的瘤苗 刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫 治疗肿瘤 预防肿瘤转移和复发 二 肿瘤的免疫治疗 被动免疫疗法 概念 给机体输注外源性的免疫效应物质 Ab和效应T细胞 抗肿瘤导向疗法 生物导弹 利用高度特异性的McAb为载体 将具有细胞毒性的杀伤分子 放射性核素 抗癌药 免疫毒素 带到肿瘤病灶处
14、 可特异地杀伤肿瘤细胞 过继免疫疗法 取对肿瘤有免疫力的供者淋巴细胞 或取患者自身的免疫细胞在体外活化 增殖后再转输入患者体内 如CTL NK LAK TIL CIK等 抗肿瘤导向疗法 生物导弹 tumor NK LAK TIL CIK比较 名称中文全称诱导方法特点 淋巴细胞活化的杀伤细胞 LAK PBMC体外在IL 2作用下培养4 5d 以NK细胞为主 非特异性杀伤细胞 TIL 肿瘤浸润的淋巴细胞 肿瘤灶分离出的浸润淋巴细胞体外在IL 2作用下扩增 以T细胞为主 杀伤效应比LAK强50 100倍 特异性高 低IL 2依赖性 CIK 细胞因子诱导的杀伤细胞 PBMC在CD3mAb下活化 在IL
15、 2 IFN TNF 下增殖 分化 CD3 CD56 杀伤细胞 体外扩增能力和体内杀伤效应均强于LAK和TIL 细胞因子疗法 目前临床常用的细胞因子有IL 2 TNF IFN CSF等 概念 将某些细胞因子注射体内后 可调节 增强一种或多种免疫细胞的活性 发挥更强的抗肿瘤免疫功能 二 肿瘤的免疫治疗 80 90 的毛细胞白血病有效40 50 的淋巴瘤有效10 15 的肾癌 黑色素瘤 Kaposi肉瘤 基因疗法 克隆某些可用于肿瘤治疗的目的基因 体外转染受体细胞 然后回输体内 直接将目的基因体内注射 使目的基因在体内有效表达 增强体内抗肿瘤作用或改善肿瘤微环境以增强抗肿瘤免疫力 二 肿瘤的免疫治疗 目前常用的抗肿瘤目的基因 细胞因子基因 IL 2 12 IFN TNF CSF等基因肿瘤抗原基因 MAGE CEA等基因MHC基因协同刺激分子基因 B7 CD54 LFA 3等基因肿瘤自杀基因 TK CD基因等抑癌基因 RB基因 p53基因等 DC DC Tumorcell Tumorcell 喂 伙计 老师怎么还不下课啊 THANKYOU
