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1、 第十一章 疾病产生的分子基础 汤立军 研究员 中南大学生命科学学院 分子生物学研究中心 1 u人类疾病如白血病 恶性肿瘤 糖尿 病 神经退行性疾病 心脑血管 高 血压等发生和发展都涉及到有关蛋白 质及其复合物的结构 功能和相互作 用异常 u疾病的本质是蛋白质功能紊乱 基本 原理是各种原因引起蛋白质质和量的 改变 2 1 基因结构的改变 2 受细胞调节因素或其 它因素影响使基因的表 达发生改变 3 外来的致病基因 4 蛋白质翻译后加工及 蛋白质降解发生变化 蛋白质功能紊乱的原因各不相同 具有不同 分子机制 3 第一节 基因结构改变与疾病 第二节 细胞间信号异常与疾病 第三节 细胞内因素与疾病
2、第四节 翻译后加工运输障碍与疾病 第五节 蛋白质降解异常与疾病 第六节 病原微生物基因引起的疾病 第七节 疾病分子机制的研究策略 4 第一节 基因结构改变与疾病 一 基因突变 二 基因突变的遗传学效应 三 结构基因变异导致的疾病 四 调控序列变异导致基因表达水平变化 5 一 基因突变的多种类型 点突变是单个碱基的替换 缺失是一个或多个核苷酸的丢失 插入是一个或多个核苷酸的增加 倒位是一段核苷酸序列染色体位置的改变 基因突变还分为配子突变与体细胞突变 动态突变指串联重复拷贝数随世代的传递 而改变 6 例脆性X综合征 CCG 重复发生在FMR1 脆性X智力低 下基因1 的5 非翻译区 拷贝数不稳
3、定 8 50拷贝 正常人 52 200拷贝 携带者 200 1000拷贝 患者 7 强直性肌营养不良 DMPK基因3 非翻译区CTG 三核苷酸序列异常重复扩增超过100 正常人为 5 40 重复数目与症状严重性相关 Huntington舞蹈病 huntington基因内的CAG 三核苷酸序列异常重复扩增 亨廷顿病患者35 100个或更多 正常人为11 30 Friedreich共济失调症 内含子CAA拷贝数过度 增加 8 1 碱基置换突变 substitution mutation 二 不同的基因突变引起不同的遗传效应 a 错义突变 missense mutation b 无义突变 nonse
4、nse mutation c 同义突变 consense mutation 9 a 错义突变 missense mutation 指DNA改 变后mRNA中相应密码子发生改变 编码另一 种氨基酸 使蛋白质中的氨基酸发生改变 有些错义突变不影响蛋白质或酶的生物 活性 不表现出明显的表型效应 10 b 无义突变 nonsense mutation l亮氨酸的密码子UUA 中间的U变为A这样一 个碱基变化就会成为 终止密码子 UAA l酪氨酸的密码子是UAC 置换突变使UAC变 为密码子UAG后翻译便终止 UAG UGA UAA 终止密码子 11 c 同义突变 synonymous mutation
5、 密 码子发生改变 但所编码的氨基酸不变 例如 CUU CUC CUG 亮氨酸 12 2 缺失或插入突变 deletion or insertion mutation a 密码子缺失或插入 b 移码突变 frame shift mutation c 整基因或大片段缺失 13 a 密码子缺失或插入 CTG ACT CCT GAG GAG AAG TCT Leu Thr Pro Glu Glu Lys Ser CTG ACT GAG GAG AAG TCT Leu Thr Glu Glu Lys Ser CTG ACT CC G GAG AAG TCT Leu Thr Pro Glu Lys Se
6、r C CT CCT GAG GAG AAG TCT Pro Pro Glu Glu Lys Ser 14 b 移码突变 CTG ACT CCT GAG GAG AAG TCT Leu Thr Pro Glu Glu Lys Ser TG ACT CCT GAG GAG AAG TCT TGA CTC CTG AGG AGA AGT CT CT ACT CCT GAG GAG AAG TCT CTA CTC CTG AGG AGA AGT CT Leu Leu Leu Arg Arg Ser 插入或缺失带来的无义突变 CTG ACT CCT GAG GAG AAG TCT Leu Thr Pr
7、o Glu Glu Lys Ser 15 3 融合突变 fusion mutation 细胞减数分裂时同源染色体不等交换而致基因 间错位配对 产生两种含不同等位基因的染色体 16 17 18 白血病中部分常见的融合基因 19 4 基因突变影响 hnRNA 的剪接 基因突变发生在 hnRNA 的一级结构上 特定的剪接位点上 形成新的剪接位点或使 正常剪接位点消失 导致 hnRNA 的剪接错 误 产生异常的 mRNA 最终产生异常的蛋 白表达产物 改变生物性状 20 真核生物基因的剪接位点 由内含子的5 端 GT 和3 端 AG 及 内含子和外显子内的其它调控元件共同决定 EXON1INTRON1
8、EXON2 EXON1EXON2 EXON1INTRON1EXON2 hnRNA Splicing Yes No 21 例 家族性孤立性生长激素缺乏 型遗传病 由于GH 1基因的EXON 上第5nt由G A 破坏一个ESE 使EXON 被跳过 而最终造成 编码蛋白缩短 影响功能 22 转入了人缺陷型 的GH 1基因 利用RNAi使导 入基因沉默 2007年 23 24 三 结构基因改变导致蛋白质变化引起疾病 结构基因发生改变会改变蛋白质的 一级结构 进而改变蛋白质的理化性质 25 1 蛋白质结构变化引起的疾病 1 血红蛋白病 hemoglobinopathy 26 血红蛋白结构 l血红蛋白是由
9、 4条肽链 两 个 和两个 链 组成的 每条肽链都类 似于肌红蛋白 的肽链 都结 合一个血红素 27 血红蛋白病 镰刀形细胞贫血症 28 29 基因突变类变类 型 异常Hb氨基酸变变化临临床特征 错义错义 突变变Hb Shuangfeng 27Glu Lys GAG AAG 不稳稳定Hb 病 Hb S 6Glu Val GAG GUG 镰镰刀型细细胞 贫贫血 Hb Bibba 136Leu Pro CUG CCA 不稳稳定Hb 病 无义义突变变 Hb Mckees Rocks 145Tyr 终终止 UAU UAA 不稳稳定Hb 病 终终止密码码突变变 Hb Constant Spring 14
10、2UAA CAA 延长长 142Gln 173 地贫贫 血红蛋白病分子基础 30 基因突变类变类 型 异常Hb氨基酸变变化临临床特征 密码码子缺失 Hb Gun Hill 91 95缺失 不稳稳定Hb 病 密码码子插入 Hb Grady 118与119间间插入3个氨 基酸 无明显显症状 移码码突变变 Hb Tak 147UAA ACUAA 延长长 Thr 158UAA 不稳稳定Hb 病 融合突变变 Hb Lepore Boston 87 Gln 116 His 地贫贫 Hb Kenya 81 Leu 86 Ala 地贫贫 血红蛋白病分子基础 31 2 家族性高胆固醇血症 一种常染色体显性遗传疾
11、病 其特征为低 密度脂蛋白 LDL 胆固醇水平明显升高 可 出现黄色瘤和动脉硬化症 病因 肝脏表面特异性的LDL 受体数目减 少或缺乏 导致肝脏对血循环中LDL 胆固醇的 清除能力下降 进而引起血循环中LDL 胆固醇 水平升高 32 LDL 受体基因变异 导致其编码蛋白结构异 常 功能下降或完全丧失 配体结合结构域 由LDL受体蛋白N端292个 氨基酸残基组成 富含半胱氨酸 该结构中有7 个由40个氨基酸残基组成的重复序列 天冬 半胱 X 天冬 甘 丝 天冬 谷 每个重复序列中含有 6个半胱氨酸残基 全部42个半胱氨酸 33 1 配体结合 结构域 2 EGF前体 结构域 3 含糖基 结构域 4
12、 跨膜结构域 5 胞液结构域 LDL 受体 A B NH2 Cys 1 2 3 4 5 6 7 C COOH 34 2 蛋白质合成量变化引起的疾病 35 人珠蛋白基因簇及珠蛋白基因结构 36 珠蛋白基因的表达在时空上受到遗传因 素的精确调控 表现为以下特点 v 组织特异性 v 发育阶段特异性 v 协同性 37 地贫基因缺失类型 1 2 正常基本 正常 轻度 贫血 轻度 贫血 0 高度 贫血 0 Hb Bart s 综合征 0 0 38 珠蛋白结构基因突变抑制 珠蛋白合成使 珠 蛋白量减少甚至完全缺失 引起 地贫 u第17位赖氨酸密码子AAG Lys TAG 发生无义突 变 引起 0地贫 u 珠
13、蛋白基因的编码顺序内插入或缺失1 或 个核苷酸 会使突变点以后的读码框遭到破坏 往往 造成 珠蛋白肽链合成提前终止 而引起 0地贫 39 四 调控序列变异导致基因表达水平变化 顺式作用元件的基因突变 会降低 珠蛋白基因的 转录 使 珠蛋白合成减少 引起 地贫 TATA盒 32 C A 30 T C 29 A G 28 A G CAAT盒 101 92 88 87 86等位点的点突变 CAAT TATA CAP PolyA 尾 1 30 31 104 105 146 5 3 IVS IVS I S 40 l启动子和外显子1之间大于10kb的缺失 l另一种是启动子和外显子1之间大于6kb的缺失 两
14、种突变都使LDL受体基因的表达能力完全丧失 LDL受体启动子变异 41 一些内含子的变异也会影响蛋白质的合 成 使体内相应蛋白质含量减少或缺失 Apo B100 基因内含子的第一个碱基会 发生G T突变 突变基因转录后生产的 hnRNA 会影响Apo B100 mRNA的正常剪切 42 第二节 细胞间信号异常导致基因 表达异常引起疾病 人体各细胞间通过激素 神经递质 旁分 泌信号等保持细胞间的联系 调节彼此的代谢 基因表达也受到细胞间信号的调控 43 AFP 接受异常细胞增殖信号成为肝癌发生的 重要因素 u胚胎发育过程中 AFP增强子激活 而沉寂子处于 抑制状态 u胎儿出生后 AFP沉寂子处于
15、活化状态 阻碍增强 子的启动效应 u在异常细胞增殖信号的作用下 c myc c fos c jun等癌基因表达异常增加 其表达产物与 AFP基 因顺式作用元件结合 激活 AFP基因表达 44 粉尘刺激 肺支气管上皮 肺泡巨噬细胞 分 泌TGF 1 成纤维细胞 促细胞分裂和ECM 蛋 白基因表达 ECM 增加 矽肺发生 尘肺是由于长期吸入大量含游离二氧化硅粉 尘引起的以肺纤维化为主要病变的疾病 45 第三节 细胞内因素导致基因 表达异常引起疾病 l 异常的细胞内信号 持续高血糖引起的糖尿病心肌病 高血糖 DAG PKC ACE Ang 心肌重塑 心肌肥大 46 l异常的DNA甲基化 不同的DNA
16、甲基化模式形成不 同的表观遗传特征 hCG5 转录起始区低甲基化 非滋养层细胞hCG 受体结合 cAMP Tumor 47 Proteins complexed with DNA allow for more open structure can be transcribed Methylation leads to change in chromatin structure more condensed state is transcriptionally inactive genes are off 48 第四节 翻译后加工运输障碍与疾 病 49 白化 Albinism 50 酪氨酸酶与 型泛素性白化病 酪氨酸酶催化结构域点突变可以使酪氨酸酶的活 性降低甚至消失 黑色素合成减少或不能合成 导 致 型泛素性白化病 酪氨酸酶催化结构域以外的点突变也能导致色素 缺失 蛋白质不能正确折叠 没有正常折叠的酪氨 酸酶不能从内质网输出而滞留在内质网 无法完成 其成熟及运输过程 51 蛋白转运异常 酪氨酸酶 P蛋白 高尔基体 黑色素体 P蛋白基因突变 黑色素合成障碍 引起 型泛发性 白化病 内质网
