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1、质量源于设计 从分子结构剖析他汀疗效和安全性 孙忠实 国家卫生部 质量源于设计 FDA药品监管新理念 质量源于设计 QBD 是将药品质量控制的支撑点更进 一步前移至药品的设计与研发阶段 消除因药品及其生产 工艺设计不合理而可能对产品质量带来的不利影响 FDA药品质量监管模式不断更新 质量 源于检验 质量 源于生产 质量 源于设计 QBD ICH Q8 质量不是通过检验注入到产品中 而是通 过设计赋予的 International Conference on Harmonization ICH Quality Guidelines Q8 Pharmaceutical Development 他汀
2、类药物 化学结构设计重在改进取代基 3 1970年1987年 1988年 1991年 1994年 1997年 1998年2003年 三代他汀的异同 第一代他汀 洛伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 经发酵或 半合成获得 第二代他汀 氟伐他汀 全人工合成的消旋体形式的他汀 第三代他汀 阿托伐他汀 瑞舒伐他汀 匹伐他汀 全合 成的纯活性对映体形式的他汀 具有长的半衰期 因此具 有更强的疗效 阿托伐他汀 辛伐他汀 洛伐他汀 氟伐他汀 西立伐他 汀 2001年撤市 和匹伐他汀是相对脂溶性他汀 亲脂性 他汀更容易经CYP450酶代谢 不同他汀最大推荐剂量的平均LDL C降幅为35 55 不等 4 8 种他汀的药
3、代动力学 化学结构决定药代动力学 药代动力学决定疗效和安全性 他汀的化学结构与疗效 阿托伐他汀12年精心设计 独创三环结构 阿托伐他汀三环结构 带来更好的脂溶性 在阿托伐他汀分子结构中 吡咯环与多个芳 香环相连 从而使化合物的极性下降 脂溶 性增加 同时易化该化合物与细胞膜磷脂酰 侧链的相互作用 Mason RP et al Am J Cardiol 2005 96 suppl 11F 23F 独特三环结构 活化羟基产物 增加水溶性 Mason RP et al Am J Cardiol 2005 96 suppl 11F 23F OH OH 阿托伐他汀母体 邻羟基阿托伐他汀对羟基阿托伐他汀
4、何谓脂溶 水溶 脂溶性表示一种化学物质或药物在非水介质 如辛 醇 油脂或细胞膜 中的相对溶解度 与其相对的 是水溶性 表示物质在水中的相对溶解度 脂溶性他汀水溶性他汀 阿托伐他汀 辛伐他汀 氟伐他汀 洛伐他汀 西立伐他汀 瑞舒伐他汀 普伐他汀 使用油水分配系数测定的几种他汀的溶解性 他汀亲脂 亲水是相对概念 他汀油水分配系数 辛伐他汀4 42 阿托伐他汀4 13 邻位羟基阿托伐他汀代谢产物4 13 对位羟基阿托伐他汀代谢产物3 39 普伐他汀1 35 瑞舒伐他汀0 42 油水分配系数 logP值指某物质在正辛烷 油 和水中的分配系数的对数值 lgP lgP H 取代基值 药典相关水溶解度定义
5、溶解度大于3 3 的为溶解 相当于logP值0 5 大于0 5 定义为水不溶性 小于0 5定义为水溶性 由此可见 亲脂 亲水是相对概念 亲脂性他汀也可有一定的水溶性 亲水性他汀 也可有一定的脂溶性 药物合适的脂溶性是快速通过生物膜的关键 一般脂溶性愈大 药物溶入脂质膜中越多 扩散就越 快 但由于药物必须首先溶于体液才能抵达细胞膜 故 水溶性太低也同样不利于药物通过细胞膜 所以药物在 具备脂溶性的同时 仍需具有一定的水溶性才能迅速通 过脂质膜 即需要一个合适的油水分配系数 生物膜 结构示意图 阿托伐他汀独特三环结构 亲脂入膜 快速起效 产品说明书立普妥 瑞舒伐他汀辛伐他汀 药物达峰时间1 2H3
6、 5H4H Mason RP et al Am J Cardiol 2005 96 suppl 11F 23F 阿托伐他汀与其他他汀相比 心血管事件风险降低更快 开始出现获益趋势时间 月 1年后曲线分离 直到研 究结束未显示显著差异 ALLHAT 普伐他汀 1个月 ASCOT 立普妥 4个月 CARDS 立普妥 1个月 AVERT 立普妥 6个月 HPS 辛伐他汀 1个月以内 PROVE IT 立普妥 4个月 A to Z 辛伐他汀 高血压 糖尿病 冠心病 ACS 15 18个月 HPS DM 辛伐他汀 1 Ray KK Cannon CP Crit Pathways in Cardiol 2
7、005 4 43 45 2 Ray KK Cannon CP Expert Opin Pharmacother 2005 6 6 915 927 3 Probstfield JL et al JAMA 2002 288 2998 3007 研究名称ARMYDA 1ARMYDA ACS ARMYDA RECAPTURE NAPLES II 入选 患者 稳定性CHDACS 稳定CHD NSTE MI 术前长期他汀治疗 稳定 不稳定性 CHD 立普妥 干预 术前7天 40mg 术前12h 80mg 术前2h 40mg 术后30天 40mg 术前12h 80mg 术前2h 40mg 术后30天 40m
8、g 术前24h 80mg 评估 终点 围术期心梗 术后30天主要不 良心脏事件 术后30天主要不良心脏 时间 围术期心梗 OR 0 19 95 CI 0 05 0 57 OR 0 12 95 CI 0 05 0 50 OR 0 50 95 CI 0 20 0 80 OR 0 56 95 CI 0 40 0 78 Vincenzo Pasceri et al Circulation 2004 110 674 678 Giuseppe Patti et al J Am Coll Cardiol 2007 49 1272 8 Germano Di Sciascio et al J Am Coll C
9、ardiol published online Jul 1 2009 Carlo Briguori et al J Am Coll Cardiol published online Aug 5 2009 阿托伐他汀的快速获益可提前到围手术期 P 0 039P 0 001P 0 004 Ray KK Cannon CP Crit Pathways in Cardiol 2005 4 43 45 Ray 和 Cannon教授曾联合撰文认为 获益时间正成为临床选用他汀的重要评估指标 与获益需时更短的药物相比 获益需时更长的 药物 意味着患者处于高风险状态的时日更多 依据获益时间选择他汀的种类和剂量
10、与依据 LDL C目标水平选择他汀一样重要 获益更早的药物 使患者更早脱离高风险状态 Ray KK Cannon CP Crit Pathways in Cardiol 2005 4 43 45 阿托化他汀的活性羟化代谢产物更增效 Mason RP et al Am J Cardiol 2005 96 suppl 11F 23F 阿托伐他汀活性代谢产物在血管内 发挥强大抗炎 抗氧化作用 肝脏代谢 立 普 妥 Mason RP et al Am J Cardiol 2005 96 suppl 11F 23F 血管内 在血管内发挥强大的抗炎抗氧化作用 羟 基 化 活 性 产 物 立 普 妥 母 体
11、 辛伐他汀仅不足5 活性成分进入血管 难以发挥抗炎 抗氧化作用 95 在肝脏吸收 并经胆汁排泄至体外 仅不足5 活性成分在血 管内被发现 肝脏代谢 辛 伐 他 汀 难以发挥抗炎 抗氧化作用 舒降之 辛伐他汀 中国产品说明书 ZCR CN LM 05 112002 血管内 瑞舒伐他汀以原形进入血管内 抗氧化作用很弱 肝脏中 瑞 舒 伐 他 汀 原形抗氧化作用很弱 代谢产物降脂活性减半或无活性 90 原型 N位去甲基代谢物 内酯代谢物 可定 瑞舒伐他汀 产品说明书 阿斯利康制药有限公司 Walter MF et al J Am Coll Cardiol 2004 43 suppl A 529A A
12、bstract 882 4 血管内 研究表明 阿托伐他汀羟基化活性代谢产物 抗氧化作用更强 立普妥立普妥 普伐他汀 普罗布考 10 0 10 20 30 40 50 母体 辛伐他汀 代谢产物 对oxLDL的抑制作用 瑞舒伐他汀 Mason et al JACC 49 9 336A 1997 p 0 01 vs 对照组 立普妥 活性产物 Trolox 一种抗氧化剂 40 20 0 20 40 60 瑞舒伐他汀辛伐他汀 异构前列腺素抑制百分比 Mason RP et al Journal of Biological Chemistry 2006 281 9337 9345 Mason RP et
13、al American Journal of Cardiology 2006 98 suppl 34P 41P 研究表明 阿托伐他汀羟基化活性代谢产物 抗炎症作用更强 他汀的化学结构与安全性 他汀类药物主要不良反应 肌病 发病率11人 10万 年 横纹肌溶解综合征 3 4人 10万 年 肝衰 1人 100万 年 急性肾衰 0 3 0 9人 100万 年 外周神经病 12人 10万 年 关注药物间相互作用 Am J Cardiol 2006 97 8A 52C 60C FDA 最新修改调脂药说明书 2012 2 28 包括全部上市调脂药 Products include Lipitor ator
14、vastatin Lescol fluvastatin Mevacor lovastatin Altoprev lovastatin extended release Livalo pitavastatin Pravachol pravastatin Crestor rosuvastatin and Zocor simvastatin Combination products include Advicor lovastatin niacin extended release Simcor simvastatin niacin extended release and Vytorin simv
15、astatin ezetimibe 1 取消定期检查肝功规定 改为开始用药前和有肝功不良症状时 2 强调用药期间关注可能发生记忆力下降 健忘 思维混乱 智力 障碍等 应咨询医师 3 关注可能升高血糖水平而误诊为2型糖尿病 RR1 09 1 13 4 禁止与CYP3A4抑制剂 HIV蛋白酶抑制剂 大环内酯类抗 菌剂 抗真菌药与洛伐他汀并用 否则发生横纹肌溶解的风险 增加20倍 他汀治疗的肝脏安全性临床无需过多顾虑 http www fda gov Drugs DrugSafety ucm293101 htm 他汀类引发肝酶升高的特点 他汀治疗的共性特征 具有剂量依赖性 绝大多数转氨酶升高10 U
16、LN 且不伴肌肉症状 对44项阿托伐他汀高质量研究 共 16 495名患者的回顾性分析 证实 阿托伐他汀肌肉安全性良好 Newman CB et al Am J Cardiol 2003 92 670 676 Statin Associated Muscular and Renal Adverse Events Data Mining of the Public Version of the FDA Adverse Event Reporting System 2011 年12 月 京都大学 Sakaeda T教授等发布了一项数据挖掘分析 研究报告 对2004 2009 年间的FDA 不良反应事件报告系统数据库 AERS 进行分析 评估了6种常用他汀的肌肉和肾脏安全性 并尝试 确定相关性的级别 其指标包括比例报告比 PRR 报告比值比 ROR 信息成分 IC 和经验贝叶斯几何平均值 EBGM 可较敏感地挖掘和识别出庞 大的药品ADR自发报告原始数据库中报告频率较高的不良事件或安全 信号 该研究重点分析了他汀的肌肉和肾脏不良事件 其中肌肉不良事件主要 关注肌痛 横纹肌溶解和肌酸磷酸激酶水
