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1、ABRAXANE 注射用紫杉醇 白蛋白结合型 新型的靶向化疗药 靶向药物 定义 根据病变或靶 肿瘤 组织 细胞 分子的生物学特征差异定义 根据病变或靶 肿瘤 组织 细胞 分子的生物学特征差异 研发具有命中目标的药物分子统称为靶向 研发具有命中目标的药物分子统称为靶向 治疗治疗 药物药物 相关机制 靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号传导 控相关机制 靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号传导 控 制细胞基因表达的改变 而产生抑制或杀死肿瘤细胞制细胞基因表达的改变 而产生抑制或杀死肿瘤细胞 特点 专属性强 副作用小 风险大 机制尚待明确 价格高特点 专属性强 副作用小 风险大 机制尚待明确
2、 价格高 按药物作用位置和方式不同分类 按药物作用位置和方式不同分类 1 作用于肿瘤细胞的表皮生长因子 EGF 的药物 Herceptin等 2 作用于血管细胞的血管表皮生长因子 VEGF 的药物 Avastin等 3 抗体引导药物运送到肿瘤细胞周围 高效力杀死肿瘤细胞 如 Mylotarg 麦罗塔 惠氏 等 靶向制剂 定义 靶向制剂属于第四代药物制剂 系指载体将药物通过局部给定义 靶向制剂属于第四代药物制剂 系指载体将药物通过局部给 药或全身血液循环而选择性浓集定位于靶组织 靶器官 靶细胞或药或全身血液循环而选择性浓集定位于靶组织 靶器官 靶细胞或 细胞内结构的给药系统 俗称导弹药物细胞内结
3、构的给药系统 俗称导弹药物 历史 靶向制剂的概念是历史 靶向制剂的概念是Ehrlich PEhrlich P在在19061906年提出 至今已年提出 至今已100100多年多年 上世纪 上世纪7070年代末年代末8080年代初 相关人员即开始较全面地研究 年代初 相关人员即开始较全面地研究 特点 最大限度提高治疗效果 减少全身性的毒副作用 尤其适用特点 最大限度提高治疗效果 减少全身性的毒副作用 尤其适用 于癌症化疗 成本高 风险低 疗效明确 于癌症化疗 成本高 风险低 疗效明确 纳米技术在肿瘤靶向治疗中的应用 药物纳米载体 是以纳米颗粒 几十至几百纳米 作为药物载体 将药物治疗分子包裹在纳米
4、颗粒之中或吸附在其表面 通过靶向分 子与细胞表面特异性受体结合 在细胞摄取作用下进入细胞内 实 现安全有效的靶向药物输送和基因治疗 研究发现 纳米颗粒由于有足够小的纳米尺寸 从而能够从高通透 性的肿瘤血管中渗出 EPR效应 进入肿瘤组织 集中在肿瘤细胞周 围 通过纳米技术开发具有靶向性 多种功能的药物传输体系 有助于 实现肿瘤的靶向治疗 并将毒副作用降低到较低的水平 从临床治疗角度而言 实现肿瘤的低毒性治疗具有划时代的意义 重要纳米载体 脂质体 磷脂 胆固醇 脂质体阿霉素 白蛋白纳米粒 人血清白蛋白为载体 内源性 提高免疫功能等 注射用紫杉醇 白蛋白结合型 Abraxane 高分子胶束 具有双
5、亲分子特征 全合成或天然材料修饰 脂质纳米粒 脂质材料为载体 来源广泛 价廉易得 其他 纳米乳 纳米囊 纳米球等 任何化疗药要起到治疗作用都必须能够离开血循环到达肿瘤组织及进入 肿瘤细胞内 Abraxane 主药成分是紫杉醇 配方改变主要是影响药物的分布 实现 靶向转运 让更多的药物能聚集在肿瘤组织中并进入肿瘤细胞内 Abraxane 独特转运机制使药物在肿瘤细胞内高度聚集 ABRAXANE 转运途径 血浆中的白蛋白 药物复合物离开血循环到达肿瘤组织主要通过两个途径 经过内皮细胞间隙 Intercellular Junction 漏出 EPR效应 大量激活肿瘤血管内皮细胞的GP60受体 经过细
6、胞膜上移动小泡胞膜窖 蛋白Caveolin 的作用进行转运 Vesicles Trafficking 将白蛋白 药物 GP60受体从细胞膜一侧转运到细胞膜另一侧 Transcytosis 的肿 瘤组织间质 在肿瘤组织间质 白蛋白 药物 GP60受体与位于肿瘤细胞表面的SPARC结 合 白蛋白 药物 GP60受体 SPARC通过非溶酶体机制被内吞 internalized 入肿瘤细胞 ABRAXANE如何实现靶向作用的 白蛋白结合纳米技术 l静脉输注后纳米颗粒大量进入肿瘤组织间质 通过EPR效应渗出血管 细胞旁通道 利用GP60介导的胞膜窖跨膜转运 l肿瘤组织分泌的SPARC与白蛋白 药物 GP
7、60受体复合物 大量结合后内吞进入肿瘤细胞内 释放出的活性成分紫杉醇 发挥细胞毒作用杀死肿瘤细胞 纳米白蛋白结合型紫杉醇 转运及在肿瘤内聚集的推荐机制 白蛋白 药物复合物与gp60受体结合 以及小凹蛋白介导的转运能够使纳米白蛋白结合型紫杉醇 跨越内皮屏障这一过程简单化 在肿瘤 间质组织中 白蛋白结合型紫杉醇与SPARC结合后经由非溶酶体通路迅速被摄入至肿瘤细胞8 Nab TechnologyNab Technology ABRAXANE 的体内转运 肿瘤 间质组织 gp60受体肿瘤内皮细胞红细胞 肿瘤 细胞 肿瘤细胞 表面SPARC gp60胞吞的 Alb 药物复合物表面SPARC Alb 药
8、物 复合物 gp60 Alb药物 复合物 肿瘤 血管 白蛋白 药物复合物 内吞的 SPARC Alb 药物 复合物 白蛋白 药物复合物 Gp60受体 小凹蛋白 SPARC 白蛋白 药物聚集 8 Carver LA Schnitzer JE Nat Rev Cancer 3 571 81 2003 Albumin Mean size 130 nm Paclitaxel Injection into circulation Tumor blood vessel endothelial cells Paclitaxel Albumin SPARC Tumor interstitium gp60 re
9、ceptors Albumin transcytosis by gp60 and caveolae Dissociation into individual albumin bound paclitaxel complexes at concentration below threshold Albumin paclitaxel complex Albumin paclitaxel accumulation with SPARC binding SPARC Tumor cells Paclitaxel induced tumor cell apoptosis Caveolae and vesi
10、cles 作用机制nab Technology 平台 1 由 gp60 和 窖蛋白介导的跨细胞作用 2 白蛋白 紫杉醇复合物和SPARC 在肿瘤细胞表面结合 聚氧乙烯蓖麻油抑制Caveolin介导的转胞吞作用 Abraxane 紫杉醇穿过量是Taxel 的4 2倍 速度是taxel的4 7倍 methyl cyclodextrin 甲基环糊精使囊泡崩解 抑制纳米白蛋白结合型紫杉醇 的转运 Taxol Cremophor nab paclitaxel nab methyl cyclodextrin 4 2X Greater Transport of Nab Paclitaxel NEM 图5A
11、NEM抑制紫杉醇的胞转作用 紫杉醇胞转量 底层小室Em527 图5B 兔多克隆抗体通过与gp60受 体 结合抑制紫杉醇的胞转作用 Ab Ab 时间 小时 时间 小时 HMVEC ABI 007 0 mM 1mM 5mM 10mM GP60受体和囊泡转运抑制物抑制Nab 紫杉醇的转运 NEM 泡状转运的抑制物 Ab gp60受体的抗体 SPARC和肿瘤的关系 肿瘤细胞分泌 见于多种恶性肿瘤中 乳腺癌 头颈部癌 食道癌 肺癌 恶性黑色素瘤 肝细胞肝癌 膀胱癌 前列腺癌 和肿瘤预后有关 SPARC含量越高 预后越差 Secreted Protein that is Acidic and Rich i
12、n Cysteine 富含半胱胺酸酸性分泌型蛋白 Breast Tumor Section stained for SPARC 20X Normal Breast Tissue stained for SPARC 20X SPARC 在乳癌肿瘤细胞高表达 瘤体体积 mm3 PC3生理盐水对照组 PC3纳米白蛋白结合型紫杉醇组 PC3 SP生理盐水对照组 PC3 SP纳米白蛋白结合型紫杉醇组 SPARC过表达PC3 SP异种移植瘤比亲代PC3系瘤对纳米白蛋白结合型 紫杉醇 反应更敏感 SPARC过表达肿瘤对ABRAXANE 更敏感 纳米粒白蛋白结合型紫杉醇 ABI 007 相对于泰素 在乳腺肿瘤
13、内分布增加可能与SPARC表达有关 纳米微粒白蛋白结合技术提高肿瘤内药物浓度 紫杉醇 nCi g MX 1人乳腺癌异种移植性 肿瘤内药物浓度增加 Abraxan 20mg kg Taxol 20mg kg 白蛋白结合技术 Abraxan 130nm 通 过白蛋白受体 gp60 介 导的跨内皮 胞吞作用 这种新型的作用机制提 高药物对肿瘤的渗透 还能够通过白蛋白介导 的与SPARC结合而提 高药物在肿瘤部位的聚 集较其它药物高33 Fig 4 MX 1细胞的SPARC表达 在发生乳腺上皮癌变 MX 1 的组织能较正常乳腺上皮 HMEC 检测到 更多的SPARC 尽管大多数SPARC在细胞内 通过
14、聚焦显微镜和非透化性细胞的表面染色的观察 发 现大量SPARC在细胞表面 箭头表示表面相关SPARC HMEC MX 1 MX 1SPARC表面染色 MX 1细胞的SPARC表达 MX 1 SPARC共焦 Albumin SPARC Tissue Co LocalizationIntracellular Co Localization SPARC与白蛋白的关系 在MX 1乳癌组织中SPARC与白蛋白呈现共位点 Data on file American BioScience Inc 研究结论 SPARC在人类乳腺癌组织和人乳腺癌异体移植肿瘤 MX 1 中过度表 达 SPARC在正常人或鼠组织中
15、不表达 MX 1人类乳腺癌异种移植肿瘤中 SPARC与白蛋白发生局部相互作 用 SPARC在MX 1肿瘤细胞表面和内部均能表达 培养的MX 1肿瘤细胞通过非溶酶体通路和细胞内SPARC局部作用迅 速内吞白蛋白 培养的正常细胞 HUVEC HMCEC和HMEC 表现为较弱的SPARC染色 总之 SPARC在白蛋白聚集于乳腺癌组织和细胞中发挥着重要的作 用 可能为白蛋白结合型药物提供重要的药物作用靶点 如 Abraxane ABI 007 纳米微粒白蛋白结合紫杉醇 以上数据以及gp60介导的跨内皮转运 可能能够对Abraxane 在肿 瘤部位聚集程度较Taxol 高以及疗效优于Taxol 作出解释
16、 根据HER2和SPARC状况 白蛋白结合型紫杉醇相对于 多西他赛对各种异种移植肿瘤疗效改善的研究 研究背景和研究目的 在一项对非肿瘤无胸腺小鼠剂量探索的临床前研究中 白蛋白结合型紫杉醇 Abraxan 的最大治疗剂量 MTD 被确定为120 240mg kg 而多西他赛 泰素帝 Taxotere 被确定15mg kg 人类表皮生长因子受体 2 HER2 在很多恶性肿瘤中的 过度表达能够提高肿瘤的存活期并对紫杉醇产生抵抗 本研究在5个异种移植肿瘤模型中证实 白蛋白结合型 紫杉醇 Abraxan 较多西他赛 泰素帝 Taxotere 疗 效提高 Abraxane 和Taxotere 对HER2阳性异种移植肿瘤的疗效 HT29结肠癌 移植后天数移植后天数 Fig 1 对HER2阳性HT29异种移植肿瘤的疗效 Abraxan 亚 MTD 的两个剂量水平 Abraxan 120mg kg p 0 001 Abraxan 50mg kg p 0 0057 均较Texotere 15mg kg MTD 具有更好的疗效 对照组 Abraxan 50mg kg q4d 3 Abraxan 120mg
