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1、2015 CRC 进展盘点 中国 结直肠癌发病率逐年上升 Holmes D Nature 2015 Volume 521 Page S2 3 超过半数 55 结直肠癌发生在发达地区 发展中国家 巴西 中国和印度 随着经济的发展 结直肠癌发病率迎头赶上 全球发病趋势 大体与经济发展趋势一致 美国 法国 斯洛伐克 日本 中国 第四大致命肿瘤 肺癌 肝癌 胃癌 结直肠癌 乳腺癌 食道癌 Scudellari M Nature 2015 Volume 521 Page S12 14 结直肠癌治疗概述 早期结直肠癌通过手术可以获得约90 的治愈率 转移性结直肠癌患者5年生存率仅11 晚期结直肠癌主要通过
2、药物治疗 包括化疗和靶向药物 目前获批的有4种化疗药物和5种靶向药物 基因标志物的研究如何转化为临床治疗策略 多种药物联合提高晚期结直肠癌的疗效 但是需要预防耐药和严重毒副反应 自2004年以来的进展 FDA批准用于结直肠癌治疗的药物数量翻一倍 五种靶向治疗药物被批准上市 晚期结直肠癌的mOS从15个月延长至30个月 目前遭遇瓶颈 01 02 03 04 早期治疗 III期结肠癌术后辅助最新进展 早期治疗 LARC围手术期治疗最新进展 转化治疗 mCRC 肝肺转移 姑息治疗 姑息治疗最新进展及新药研发 主要内容 3个月 vs 6个月奥沙利铂为基础辅助化疗 一项国际III期随机非劣效研究的毒性
3、和生活质量数据 SCOT 一项S 1对比卡培他滨辅助治疗III期结肠癌患者的随机III期研究 NO16968最终结果 05免疫治疗 分子标志物和免疫治疗进展 3个月 vs 6个月奥沙利铂为基础辅助化疗 ASCO 3514 一项国际III期随机非劣效研究的毒性和生活质量数据 SCOT 研究背景 结直肠癌是全球第4高发肿瘤 2项大型随机研究显示氟尿嘧啶为基础的化疗基础上加用奥沙利铂可 提高3年无病生存率 MOSAIC和NSABP研究 NSABP C07研究中的奥沙利铂剂量比MOSAIC低25 奥沙利铂的主要累积毒性是感觉性周围神经病变 且可能为永久性的 显著影响生活质量 能否通过减少辅助治疗时间来
4、达到同样疗效而毒性更低 IvesonT et al 2015 ASCO Abstract 3514 研究方法 SCOT是一项国际随机非劣效研究 主要终点为3年DFS 非劣效界值 HR 1 13 单侧2 5 入组患者为完全切除的III期高危II期结直肠癌 在867例患者中评价毒性 治疗阶段 采用NCI CTCAE 版本3 在1681例患者中评价生活质量 1776例患者中评价神经病变 治疗阶 段和随访阶段 采用EORTC QLQ C30 EQ 5D和GOG Ntx4 IvesonT et al 2015 ASCO Abstract 3514 基线特征 IvesonT et al 2015 ASCO
5、 Abstract 3514 随机分配研究组组 特征治疗疗3个月治疗疗6个月 N N 随机化时时体力状态态 0 1 2180 864 71 6 28 4 2137 906 70 2 29 8 性别别 女 男 1200 1844 39 4 60 6 1200 1843 39 4 60 6 分期 高危 期 期 559 2485 18 4 81 6 557 2486 18 3 81 7 疾病部位 2492 552 81 9 18 1 2494 549 82 0 18 0 化疗疗 992 2052 32 6 67 4 990 2053 32 5 67 5 卡培他滨滨的起始剂剂量 750mg m2 80
6、0mg m2 1000mg m2 348 72 1369 19 5 4 0 76 5 349 78 1370 19 4 4 3 76 2 年龄龄平均值值 sd 63 9 63 9 毒性和生活质量 发生31例毒性死亡 相等分布于两个治疗组 两个治疗组中各有16 没有完成3个月的治疗 都是预期发生的毒性 腹泻和中性粒细胞减少的毒性通常在前3个月的治疗中已经建立 后3个月因此调整剂 量的情况不多 累积的感觉性周围神经病变 3个月治疗 2 3级毒性 24 6个月治疗 2 3级毒性 56 1年时 6个月治疗组较3个月治疗组的感觉性周围神经病变问卷评分更差 同样6个月治疗组较3个月治疗组的生活质量在第4
7、6个月时恶化 第12个月时差距缩小 IvesonT et al 2015 ASCO Abstract 3514 结论 唯一累积的毒性为周围神经病变 治疗使生活质量发生恶化 但即便有累积的神经毒性 生活质量会在1年时会恢复 JCOG0910 一项S 1对比卡培他滨辅助治疗III期结肠癌患 者的随机III期研究 R 组A 卡培他滨 8周期 N 782 组B S 1 4周期 N 782 分层因素 肿瘤部位 淋巴结转移个数 手术方式 卡培他滨 2500mg m2 d d1 14 q3w S 1 80mg m2 d d1 28 q6w 该随机对照研究旨在确认S 1用于III期结直肠癌术后辅助治疗中不劣于
8、卡培他滨 非劣效界值 HR 1 24 3年时 5 主要终点 DFS 次要终点 OS RFS 不良事件 两个治疗组最终各有613和615例患者完成了计划的治疗方案 Hamaguchi T et al 2015 ASCO Abstract 3512 III期结直肠腺癌 N 1564 不包括腹膜折返以下直肠 T2肿瘤除外 日本D2 3切除 R0切除 ECOG PS 0 1 既往无放化疗 DFS 主要终点结果 更新结果的HR 1 21 95 CI 0 96 1 52 未到达非劣效预设值 二次中期分析N3年DFS 卡培他滨滨78282 0 78 5 85 0 S 178277 9 74 1 81 1 H
9、R 1 23 95 CI 0 89 1 70 非劣效性P 0 46 更新N3年DFS 卡培他滨滨78281 0 77 7 83 8 S 178277 7 74 3 80 7 HR 1 21 95 CI 0 96 1 52 非劣效性P 0 41 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 0 01 53 04 05 00 5 1 02 0 2 53 54 5 DFS 时间 年 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 0 01 53 04 05 00 5 1 02 0 2 53 54 5 DFS 时间 年 中位随访时间23 7个月中位随访时间29 4个月 Hamaguchi T et
10、al 2015 ASCO Abstract 3512 无复发生存和总生存 Hamaguchi T et al 2015 ASCO Abstract 3512 RFS更新N3年RFS 卡培他滨滨78284 12 81 1 86 6 S 178280 6 74 4 83 5 HR 1 21 95 CI 0 94 1 54 OS更新N3年OS 卡培他滨滨78295 4 93 3 96 9 S 178295 5 93 4 96 9 HR 0 85 95 CI 0 52 1 38 5 00 03 0 1 0 0 8 0 4 0 2 0 0 1 04 02 0 0 6 中位随访时间23 7个月 RFS 时
11、间 年 0 03 05 0 1 0 0 8 0 4 0 2 0 0 1 04 02 0 0 6 中位随访时间29 4个月 OS 时间 年 不良事件发生率 主要的3 4级不良事件为血液学毒性和肝脏毒性 Hamaguchi T et al 2015 ASCO Abstract 3512 AE 2 4级 A组 N 777 B组 N 768 厌厌食8 013 8 腹泻8 117 8 恶恶心4 99 9 皮疹3 36 8 手足综综合征53 55 9 AE 3 4级 A组 N 777 B组 N 768 白细胞0 41 4 中性粒细胞5 48 0 血小板0 10 7 胆红素1 31 6 ALT0 31 0
12、研究结论 该研究未能证实S 1用于III期结肠癌患者辅助治疗非劣于卡培他滨 两组患者完成治疗的比例相似 78 手足综合征通常发生于卡培他滨组 胃肠道毒性通常发生于S 1组 S 1不应用于III期结肠癌患者 III期结肠癌辅助治疗奥沙利铂联合卡培他滨优于FU FA NO16968最终结果 研究设计 术后8周内的 期结肠癌患者 N 1886 1 1 XELOX 奥沙利铂 130mg m2 静滴 d1 卡培他滨 1000mg 口服 2 日 d1 14 21天一周期 共8周期 FU FA Mayo Clinic或Roswell Park方案 共6个月 N 944 N 942 多中心 开放标签 随机 平
13、行对照 III期研究 R 主要终点 PFS 次要终点 OS Schmoll HJ et al J Clin Oncol 2015 Nov 10 33 32 3733 40 XELOX显著改善DFS DFSXELOXFU FA 3年71 67 4年69 62 5年67 61 6年66 58 7年63 56 XELOX显著改善7年DFS HR 0 80 95 CI 0 69 to 0 93 P 004 风险降低20 大约6个月时两组DFS开始分离 持续至观察结束 3 7年XELOX组 的DFS持续高于FU FA 随着时间的推移优势更显著 Schmoll HJ et al J Clin Oncol
14、2015 Nov 10 33 32 3733 40 XELOX显著延长RFS RFSXELOXFU FA 3年73 68 4年70 63 5年69 62 6年68 60 7年66 58 XELOX显著改善7年RFS HR 0 78 95 CI 0 67 to 0 91 P 0015 3 7年XELOX组 的RFS持续高于FU FA 随着时间的推移优势更显著 Schmoll HJ et al J Clin Oncol 2015 Nov 10 33 32 3733 40 结果 XELOX显著改善OS OSXELOXFU FA 3年86 84 4年80 78 5年77 74 6年76 71 7年73
15、 67 XELOX显著改善7年OS 73 vs 67 HR 0 83 95 CI 0 70 to 0 99 P 04 大约42个月时两组生存曲线开始分离 持续至观察结束 3 7年XELOX组 的OS持续高于FU FA 随着时间的推移这种优势更明显 Schmoll HJ et al J Clin Oncol 2015 Nov 10 33 32 3733 40 亚组分析 在依照预后因子和分层变量设置的亚组中 接受XELOX的患者DFS结果均优于接受 FU FA的患者 OS基本与DFS相似 但接受腹腔镜手术的患者OS结果与DFS差异较大 DFSOS Schmoll HJ et al J Clin O
16、ncol 2015 Nov 10 33 32 3733 40 生物标志物分析 498位患者同意进行生物标志物分析 XELOX组n 242 FU FA组n 256 XELOX组 DPD低表达的患者能获得更显著的DFS和OS p均 0 001 FU FA组 生物标志物表达水平与预后无统计学显著相关性 DPD 二氢嘧啶脱氢酶 Schmoll HJ et al J Clin Oncol 2015 Nov 10 33 32 3733 40 结论 XELOX可改善 期结肠癌患者的总生存近达7年 且显著延长PFS及 DFS 可考虑作为III期疾病的标准辅助化疗方案 肿瘤细胞DPD的表达水平是一种有前景的预后因子 XELOX方案疗效的潜在高临床相关生物标记需要进一步前瞻性研究 Schmoll HJ et al J Clin Oncol 2015 Nov 10 33 32 3733 40 01 02 03 04 早期治疗 III期结肠癌术后辅助最新进展 早期治疗 LARC围手术期治疗最新进展 转化治疗 mCRC 肝肺转移 姑息治疗 姑息治疗最新进展及新药研发 主要内容 05免疫治疗 分子标志物和免疫治疗
