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1、利尿剂抵抗的处理策略 中山市人民医院心血管内科 CCU 黄炫生 心力衰竭中的心肾关系 House AA Ronco C Acute Cardiorenal Syndrome In Gilbert SJ Weiner DE Gipson DS Perazella MA Tonelli M eds National Kidney Foundation s primer on kidney diseases 2014 Philadelphia ELSEVIER Sauders 262 267 Euro Heart J 2016 37 27 21 29 2200 2016 年 ESC 心力 衰竭 指南
2、 4 适应证 有液体潴留证据或曾有过液体潴留的所有心衰患 者均应给予利尿剂 I类 C级 应用方法 从小剂量开始 体重每日减轻0 5 1 0kg为宜 病情控制后以最小有效剂量长期维持 每日体重的变化是最可靠的监测指标 2014中国慢性心力衰竭指南 HF REF的药物治疗 利尿剂 HF REF的药物治疗 利尿剂 5 首选袢利尿剂如呋塞米 托拉塞米 适用于有明显液体潴留或伴有肾功能受损 噻嗪类 适用于有轻度液体潴留 伴有高血压 袢利尿剂及噻嗪类常见不良反应 水电解质紊乱 保钾利尿剂 利 尿 剂 利尿剂的可能副作用 J Cardiovasc Med 2010 11 563 570 利尿剂抵抗的临床意义
3、 利尿剂抵抗的定义 利尿剂抵抗又称利尿剂耐受 是指在减轻 水肿的治疗目标尚未达到之前 常规剂量 的利尿剂不能达到理想的利尿效果 理想的利尿目标 0 5 1 0ml kg hr 常规利尿剂剂量 呋塞米 80mg 天 利尿剂抵抗的发生机制 襻利尿剂剂效 曲线呈S形 由三部分组成 利尿阈值 有 效利尿 最大 利尿效应 利尿剂抵抗的原因 患者依从性差 未按要求服药 钠摄入过多 药物吸收差 充血性心力衰竭 特发性水肿 近曲小管分泌差 肾衰及肾移植患者 充血性心力衰竭 老年人 使用NSAIDs 血流动力学因素 低血压及休克 低氧血症 降压药 ACEI 利尿剂量效曲线偏移 充血性心力衰竭 肾病综合征 肝硬化
4、 对利尿剂慢性耐受 应用NSAIDs 利尿剂抵抗的处理 u如果利尿效果不好时 可以考虑 寻找合并症 特别是肾功能不全 合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯 a 使用其它袢利尿剂或新型利尿剂 持续静脉使用袢利尿剂 a 提高血浆渗透压 白蛋白 甘露醇 高张盐水 u联合静脉点滴小剂量多巴胺 b u加用泼尼松 1mg kg 天 u使用重组人脑利钠肽rhBNP 新活素 u血液滤过 b 利尿剂抵抗的处理 u如果利尿效果不好时 可以考虑 寻找合并症 特别是肾功能不全 合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯 a 使用其它袢利尿剂或新型利尿剂 持续静脉使用袢利尿剂 a 提高血浆渗透压 白蛋白 甘露醇 高张盐水 u联合静脉点滴小剂量多
5、巴胺 b u加用泼尼松 1mg kg 天 u使用重组人脑利钠肽rhBNP 新活素 u血液滤过 b 联合应用不同种类的利尿剂 Am J Med 2006 119 12A S26 S36 联合应用不同种类的利尿剂 Am J Med 2006 119 12A S26 S36 利尿剂抵抗的处理 u如果利尿效果不好时 可以考虑 寻找合并症 特别是肾功能不全 合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯 a 使用其它袢利尿剂或新型利尿剂 持续静脉使用袢利尿剂 a 提高血浆渗透压 白蛋白 甘露醇 高张盐水 u联合静脉点滴小剂量多巴胺 b u加用泼尼松 1mg kg 天 u使用重组人脑利钠肽rhBNP 新活素 u血液滤过 b
6、托拉塞米 高效 利尿效果是呋塞米的2 4倍 长效 半衰期比速尿长 半衰期为3 5小时 每天可只用药1 次 口服生物利用度 80 90 高于速尿 50 口服和非肠道给药疗效几乎相同 极少出现 利尿剂抵抗 现象 主要经肝脏代谢 肾功能不全者安全性较速尿 高 肾功能不全时血和尿中半衰期不变 而呋 塞米则延长 使用其他袢利尿剂 使用新型利尿剂 使用新型利尿剂 托伐普坦 托伐普坦 推荐用于充血性心力衰竭 常规利尿 剂治疗效果不佳 有低钠血症或有肾 功能损害倾向患者 对心衰伴低钠血症的患者能降低心血 管疾病所致病死率 b类 B级 建议起始剂量7 5 15mg d 利尿剂抵抗的处理 u如果利尿效果不好时 可
7、以考虑 寻找合并症 特别是肾功能不全 合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯 a 使用其它袢利尿剂或新型利尿剂 持续静脉使用袢利尿剂 a 提高血浆渗透压 白蛋白 甘露醇 高张盐水 u联合静脉点滴小剂量多巴胺 b u加用泼尼松 1mg kg 天 u使用重组人脑利钠肽rhBNP 新活素 u血液滤过 b 呋塞米 静脉注射与连续静脉滴注 静脉应用利尿剂的剂量及调整 利尿剂抵抗的处理 u如果利尿效果不好时 可以考虑 寻找合并症 特别是肾功能不全 合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯 a 使用其它袢利尿剂或新型利尿剂 持续静脉使用袢利尿剂 a 提高血浆渗透压 白蛋白 甘露醇 高张盐水 u联合静脉点滴小剂量多巴胺 b u加用泼尼
8、松 1mg kg 天 u使用重组人脑利钠肽rhBNP 新活素 u血液滤过 b 利尿剂抵抗的处理 提高胶体渗透压 白蛋白 J Crit Care 2014 29 2 253 259 利尿剂抵抗的处理 提高胶体渗透压 白蛋白 J Crit Care 2014 29 2 253 259 利尿剂抵抗的处理 提高胶体渗透压 甘露醇 uTuragam等介绍了一种在顽固性心力衰竭存 在利尿剂抵抗时的简单方案 即联合应用呋塞 米及甘露醇静脉点滴 u该方案的起始剂量为20 甘露醇250ml 呋 塞米100mg持续静脉点滴以使尿量达到 30ml 小时以上 必要时可剂量加倍 u初步研究结果表明 这一方案利尿效果确切
9、 不易导致肾功能损害及低钠血症 Turagam MK et al Int J Cardiol 2011 151 2 232 4 利尿剂抵抗的处理 提高晶体渗透压 高张盐水 u治疗组给予每日2次的1 4 4 6 的高张盐水150ml 呋塞米 250mg静脉点滴 对照组仅给予相同剂量的呋塞米 达到 NYHA心功能II级后 改为口服呋塞米50 125mg bid u高张盐水的浓度在血钠浓度 125mEq L 126 135mEq L 135mEq L患者分别为4 6 3 5 及1 4 2 4 但总容量 不变 u结果表明 高张盐水组尿量明显增加 血钠水平升高 住院 时间缩短 且无明显血肌酐水平升高及肌
10、酐清除率降低 远 期死亡率在高张盐水组也明显降低 12 9 vs 23 8 P 0 0001 Paterna S et al Am J Med Sci 2011 342 1 27 37 利尿剂抵抗的处理 u如果利尿效果不好时 可以考虑 寻找合并症 特别是肾功能不全 合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯 a 使用其它袢利尿剂或新型利尿剂 持续静脉使用袢利尿剂 a 提高血浆渗透压 白蛋白 甘露醇 高张盐水 u联合静脉点滴小剂量多巴胺 b u加用泼尼松 1mg kg 天 u使用重组人脑利钠肽rhBNP 新活素 u血液滤过 b 联合应用小剂量多巴胺的利尿效果 利尿剂抵抗的处理 u如果利尿效果不好时 可以考虑 寻
11、找合并症 特别是肾功能不全 合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯 a 使用其它袢利尿剂或新型利尿剂 持续静脉使用袢利尿剂 a 提高血浆渗透压 白蛋白 甘露醇 高张盐水 u联合静脉点滴小剂量多巴胺 b u加用泼尼松 1mg kg 天 u使用重组人脑利钠肽rhBNP 新活素 u血液滤过 b 利尿剂抵抗的处理 加用泼尼松 Can J Cardiol 2007 23 11 865 868 利尿剂抵抗的处理 u如果利尿效果不好时 可以考虑 寻找合并症 特别是肾功能不全 合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯 a 使用其它袢利尿剂或新型利尿剂 持续静脉使用袢利尿剂 a 提高血浆渗透压 白蛋白 甘露醇 高张盐水 u联合静脉点滴小
12、剂量多巴胺 b u加用泼尼松 1mg kg 天 u使用重组人脑利钠肽rhBNP 新活素 u血液滤过 b 尿钠 mEq hr 尿量 mL hr 尿钾 mEq hr 肌酐清除率 mL min 0 25 50 75 100 125 0 25 50 75 100 0 1 2 3 4 对照脑利钠肽 P 0 05 P0 05 P 0 05 BNPBNP增加速尿的利尿效果增加速尿的利尿效果 速尿 速尿 脑利钠肽 BL组 速尿 1mg kg h IV 90min Low组 速尿 1mg kg h 脑利钠肽 2pmol kg min IV 45min时 High组 速尿 1mg kg h 脑利钠肽 10pmol
13、 kg min IV 45min时 Rec组 上述连续两种剂量脑利钠肽 给药后 90min 肾小球滤过率 尿量 尿钠排泄 脑利钠肽能增强利尿药 的利尿排钠作用 而不降低肾小球滤过率 抑制集合管 Na 重吸收 抑制近曲小管 Na 重吸收 BNP提高肾小球滤过率 扩张入球小动脉 收缩出球小动脉 肾小球毛细血管压增高 GRF 扩张肾系膜细胞 增加肾小球 有效滤过面积 抑制神经激素的水钠潴留 醛固酮 加压素 BNP利尿排钠作用部位 资料来源 Burger MD Congestive Heart Failure 2005 11 1 30 38 BL组 速尿 1mg kg h ivd 90min Low组
14、 速尿 1mg kg h 脑利钠肽 2pmol kg min ivd 45min时 High组 速尿 1mg kg h 脑利钠肽 10pmol kg min ivd 45min时 Rec组 上述连续两种剂量脑利钠肽给药后 90min 血浆肾素活性 血浆醛固酮浓度 血浆cGMP浓度 尿cGMP浓度 速尿 速尿 脑利钠肽 资料来源 Cataliotti et al Circulation 2004 109 1680 1685 BNP抑制速尿对RAAS的激活 随机双盲对照试验研究 与基线比较 P 0 01 与基线比较 P 0 05HRRAPPCWPSVRCISVI 60 40 20 0 20 40
15、60 与基线比较的变化 16例患者随机分组 连续静脉滴注4小时 RAP 右房压力 PCWP 肺毛细血管楔压 SVR 体循环阻力 SVI 心搏指数 CI 心脏指数 HR 心率 脑利钠肽药理作用二 迅速纠正血流动力学紊乱 对照组 n 4 脑利钠肽 n 12 资料来源 Abraham WT et al J Cardiac Fail 1998 4 37 44 资料来源 Andrew J Burger et al Congestive Heart Failure 2005 11 1 30 38 新活素可显著抑制对肾素 醛固酮 去甲肾上腺素和内皮素 1的过度分泌 P 0 05 P 0 05 P 0 05
16、P 0 001 ng dL 给药前 给药后 脑利钠肽药理作用三 抑制神经内分泌系统过度激活 NppbNppb Nppb Nppb 正常小鼠BNP基因缺失小鼠 Npr Npr1 Npr1 Npr1 Npr1 Npr 正常小鼠 A受体基因缺失小鼠 资料来源 2000年美国自然科学进展的动物研究报道 1997年美国自然科学杂志 敲掉小鼠染色体上的BNP基因 与正常小 鼠比较 观察心脏的纤维化增生情况 敲掉A受体基因 可观察到心脏肥厚 间质胶原 蛋白显著沉淀 并有心肌坏死 图F为镜下放大400倍 出现大块心肌坏死组织 脑利钠肽药理作用四 天然抗心脏重塑 rhBNP降低左室充盈压 对心输出量 尿量 和尿钠排泄也有一定疗效 有初步研究表明 与单独使用利尿剂相比 联用重组人脑利 钠肽 患者的呼吸困难程度改善的更迅速 2016ACC AHA 心衰管理指南 rhBNP与心衰常规治疗药物 如 利尿剂 联用 可显著缓解心衰患者呼吸困难症状 2016ESC急慢性心衰诊断治疗指南 rhBNP降低体循环及肺循环阻力 降低左心及右 心后负荷 同时具有利钠排尿作用 增加心排血 量 无正性肌力作用不增加心肌耗氧 201
