胃癌热灌注化疗进展(宋武)

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1、胃癌的热灌注化疗研究进展 中山大学附属第一医院胃肠胰外科 宋 武 腹膜种植是胃癌的复发主要转移方式 n 韩国学者Yoo2000多例胃癌术后腹膜种植转移是最常见的 复发方式 占 45 9 浆膜浸润和腹腔淋巴结转移是 高危因素 n 日本学者Moriguchi500例胃癌患者腹膜播散转移占 31 5 浆膜浸润和Borrmann 型为高危因素 n Bando对1 297例胃癌患者的回顾性研究表明 胃癌术后 腹腔种植转移是胃癌术后常见的复发形式 32 5 是 导致胃癌患者术后死亡的重要原因之一 Am J Surg 1999 178 3 256 262 Surg Oncol 1992 1 5 341 34

2、6 Br J Surg 2000 87 2 236 242 14 000例 Yonemura Y 1998 腹膜是胃癌的主要转移复发部位 1 腹膜 乳斑 milky spots 胃癌腹膜转移机理 2 腹膜 微孔 stomatas 肿瘤细胞的粘附作用 P43 Fig 68C 胃癌术后腹膜种植机理 种子 土壤 学说 n种子 游离癌细胞 free cancer cells FCC n土壤 手术等创伤使腹膜下间皮组织裸露 血凝块等残留物有利于癌细胞生长 纤维素包裹癌细胞有利其着床增殖 纤维细胞产生HGF等促进癌细胞生长 宿主与微环境 微环境微环境 to be not to be to be not t

3、o be 种子种子 土壤土壤 肿瘤细胞诱陷假说 Tumor cell entrapment hypothesis 外科根治术 淋巴管切断损伤的组织间质血管切断 腹腔内FCC 纤维素沉着 炎性细胞 生长因子 FCC种植 创 面 愈 合 Sugarbaker等2003年提出的胃癌种植机制 Sugarbaker et al Seminars in Surgical Oncology 2003 21 233 248 围手术期腹膜微环境变化与腹膜损伤 正 常 FCC 异 常 FCC 光 镜扫描电镜 腹膜转移肿瘤大体分型 日本胃癌研究会大体分型法 根据腹膜转移肿瘤的分布分为 3 级 P1 腹膜转移灶局限在

4、横结肠以上 P2 全腹腔散布少量可计数的腹膜转移 灶 P3 全腹腔散布着难以计数的腹膜转移灶 腹膜转移灶 级 5cm Sugarbaker大体分型法 腹膜癌症指数 peritoneal cancer index PCI 分区 0 腹中区 1 右上腹区 2 上腹区 3 左上腹区 4 左中腹区 5 左下腹区 6 盆腔区 7 右下腹区 8 右中腹区 9 近端空肠 10 远端空肠 11 近端回肠 12 远端回肠 肿瘤大小 肿瘤大小评分 LS0 肉眼 LS1 0 5 cm LS2 5 cm PCI总分是13个腹腔盆腔区域的病灶大小记分之和 PCI 13者生存率与PCI 13者间差异显著 p 0 0107

5、 胃癌腹膜转移 研究最多 FCC是根源 FCC是种植的主要原因 种子 阳性者5年生存率仅7 1 Fujimoto等报告236例胃癌患者 FCC阳性率33 与浸润深度关系 Nakagawa S et al Gastric Cancer 2007 10 1 29 34 陈峻青等 中国实用外科杂志 1996 16 1 616 7 Fujimoto T Oncology 2002 62 3 201 8 t2 侵犯浆膜下层 t3 穿透浆膜层 t4 侵犯周围脏器 FCC的影响因素 胃壁浸润深度和浆膜浸润范围 Mikami Y 按浸润深度腹腔FCC检出率 T1 T2 T3 17 7 T4 75 Kaibar

6、a N 按胃浆膜侵犯范围面积 S S 20cm2 72 腹膜转移疗效不佳 手术难以彻底切除 血浆 腹膜屏障 腹腔内给药分布不均匀 多药耐药克隆形成 常规诊断方法难以早期发现 间皮细胞 间皮细胞 小孔 不连续基底膜 膈肌 淋巴管 腹膜的基本组成 腹膜的结构示意图 腹膜 血浆屏障 peritoneal plasma barrier PPB n由血管内成份 血管内皮细胞 间质组织 网膜间 皮细胞和腹膜腔内液体组成 n水和分子量小于2000的溶质能通过PPB 化疗药物 等大分子物质难以通过PPB 血源性药物很难通过腹膜屏障进入腹膜腔 腹 膜 腔 内 液 体 间 皮 组 织 基 底 膜 间 质 组 织

7、胃癌腹膜转移治疗 手术治疗 术中腹腔内温热化疗 IPHC 术后早期腹腔内化疗 EPIC 其它治疗 免疫治疗等 Tumour biol 2001 22 318 322 腹腔热灌注化疗的发展 n 最早上世纪30年代Meigs等人对卵巢癌的研究 n 此后 研究者们对长期未获重视的腹腔化疗 单独或手术 后 以及腹腔内免疫治疗展开了研究 并获得了较好的临 床疗效 n Spratt 最早设计并应用了第1个原始腹腔热灌注装置 1980年文献报道一例患者采用腹腔热灌注治疗治疗腹膜假 性黏液瘤伴腹水 减瘤术后 灌注2 5L林格氏液 1 5小 时后升至42 注射化疗药物 8天后重复一次 nMeigs JV Tum

8、ors of the female pelvic organs New York McMillan 1934 nCeelen WP Hyperthermic intraperitoneal chemoperfusion in the treatment of locally advanced intra abdominal cancer Br J Surg 2000 87 1006 15 nSpratt1 Clinical Delivery System for Intraperitoneal Hyperthermic Chemotherapy Cancer Res 1980 40 256 2

9、60 CHPPCCHPPC机理机理 1 1 细胞水平 激活溶酶体 破坏胞浆 胞膜 直接导致S期或 M 期细胞死 亡 组织水平 干扰糖无氧酵解 造成酸性环境 癌组织散热下降 微小血管栓塞 造成癌细胞 癌细胞缺氧 酸中毒 营养障碍 肿瘤变性坏死 增加抗癌药的渗透力 甚至穿透至腹膜 或浆膜下层的癌细胞 分子水平 癌细胞膜上的蛋白质变性 使得多分子复合物如受体 转导或转 录酶等功能失调 干扰蛋白质的合成 使腹腔内抗癌药物的浓度数倍甚 至上百倍于体循环浓度 可直接 杀灭腹腔内游离癌细胞和微小病 灶 同时可减少或避免全身毒副 作用 CHPPCCHPPC机理机理 2 2 温热可提高肿瘤细胞对某些化疗药的敏感

10、性 由此产生 的效果不是单纯的累加作用而是倍增关系 例如在43 条件下肿瘤细胞对MMC的摄取量可增加值78 药物的 细胞毒作用从30 提高到50 左右 Masunaga认为 热疗可干扰癌基因对细胞摄取和排 出化疗药物的调控能力 造成热疗后癌细胞内化疗药 物排出减少 蓄积浓度增加 Teicher研究表明 在相同的时间 浓度条件下 43 条件下丝裂霉素的抗肿瘤活性是37 条件下的40倍 热疗可抑制细胞DNA RNA及蛋白质的合成增加了化 疗药物对细胞的杀伤效应 CHPPC作用机制 化疗增敏 Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004 60 2 570 577 Cancer

11、Lett 1994 82 1 17 25 化疗增敏化疗增敏 在相同时间 浓度下 5 FU DDP THP进行CHPP 癌细胞凋亡率明显高于单纯热疗与单纯化疗之和 40 42 增敏作用 1 1 2 43 45 协同作用 1 1 2 nCHOI EK et al Hyperthermia 2003 19 4 431 443 EHLERS E M et al J Cancer Res Clin Oncol 2002 128 2 OTHMAN T et al Pharmacology 2001 62 4 208 212 1 11 1 2 2 HIPEC的作用机制 化疗增敏 大容量灌注能使化疗液充分与腹

12、腔内脏器肌肤摸接触 通过机 械冲刷作用 可直接清除腹腔内游离癌细胞 并经过小于15 m 超微过滤器将癌细胞过滤清除 使其不能再进入腹腔 CHPPCCHPPC机理机理 3 3 腹腔热灌注化疗作用机制 n 将含化疗药物液体 恒温充盈到腹腔 维持一 定的时间 恒温浸泡腹腔 n 针对性预防和治疗腹腔种植转移 对胃癌伴腹膜转移患者进行腹膜切除术及HIPEC治疗 预后在所有来源腹膜癌中是最差的 胃癌伴腹膜转移患者中位生存期仅为6个月 5年生 存率为零 全身姑息性化疗并不能提高患者生存率 Takashi Fujimura World J Surg 18 150 155 1994 胃癌腹膜种植的严酷现状 Fr

13、anco Roviello Treatment of peritoneal carcinomatosis with cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy State of the art and future developments Surgical Oncology 20 2011 e38 e54 Stewart 4th JH Intraperitoneal hyperthermic chemotherapy for peritoneal surface malignancy current

14、status and future directions Ann Surg Oncol 2005 12 765 77 结果 生存率 1年 2年 3年 HIPEC组22例 95 89 68 常温灌注组18例 81 75 51 单纯手术组18例 43 23 23 Fujimura等对58例胃癌术后分为三组进行对照研究 HIPEC组 术后HIPEC DDP300mg m2 MMC30mg m2 化疗 灌注液盐水4L加热到41 42 常温组 术后腹腔化疗 手术组 仅行手术治疗 Takashi Fujimura World J Surg 18 150 155 1994 结论 HIPEC能明显提高胃癌1

15、2 3年生存期 Takashi Fujimura World J Surg 18 150 155 1994 胃癌预防性热灌注化疗的应用研究 FCC 患者 39 根治性手术后生存率比较 Kaibara N Nippon Geka Gakkai Zasshi 1996 97 4 308 311 HIPEC 组 HIPEC 组 5年生存率 4 2 33 3 Kaibara等报告234例进展期胃癌患者 胃癌预防性热灌注化疗的应用研究 胃癌预防性热灌注化疗的应用研究 胃癌预防性热灌注化疗的应用研究 n 台湾的研究报道 把浆膜侵犯胃癌患者随机单纯手术和手 术加热灌注化疗 n 5年生存率单纯手术对比手术加热

16、灌注化疗分别为10 7 and 43 9 n 3年无瘤生存时间分别28 87 和66 03 n 并不增加并发症 nJ Chin Med Assoc 2013 Aug 76 8 425 31 多个由日韩学者主导的研究 包括两个随机对照临床研究 中 HIPEC作为术后预防性或辅助性治疗的作用值得肯 定 Roviello F Treatment of peritoneal carcinomatosis by cytoreductive surgery and intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion IHCP postoperative outcome and risk factors for morbidity World J Surg 2006 30 2033 40 手术 HIPEC治疗方式较单纯手术治疗能显著降低腹膜复发 率及提高5年生存率 考虑到胃源性腹膜癌预后较差 因此 对于胃癌伴腹膜转移患者行手术治疗后 理应行HIPEC 治疗 以防止腹膜癌复发 HIPEC在胃癌腹膜种植治疗性的研究 胃癌腹膜种植治疗性腹腔热灌注的研究 n Gill回顾