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1、中国弥漫大B细胞淋巴瘤 诊治指南 简介 目录 DLBCL简要介绍 DLBCL的诊断 分期及预后判断 DLBCL的治疗推荐 DLBCL的定义 弥漫大B细胞淋巴瘤 DLBCL 为侵袭性大B淋 巴细胞肿瘤 呈弥漫性生长 肿瘤细胞核与正 常组织细胞核相近或大于组织细胞核 细胞体 积不小于正常淋巴细胞的两倍 未分类的 6 毛细胞白血病 0 脾边缘区淋巴瘤 1 淋巴浆细胞性淋巴瘤 1 伯基特淋巴瘤 2 淋巴结边缘区淋巴瘤 1 原发性中枢神经系统淋巴瘤 3 DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤 LPIS 李小秋教授 DLBCL的临床特征 l可发生于任何年龄 高峰年龄为50 70岁 男性 稍多见于女性 l淋巴结
2、肿大 l40 的患者病变位于结外 包括胃肠道 皮肤 中 枢神经系统 软组织和各种脏器 l多为临床III IV期 l预后与年龄 分期 风险分组 LDH等有关 2008 WHO将DLBCL分为三大类型 DLBCL亚型 富于T细胞 组织细 胞 DLBCL 原发性CNS DLBCL 原发性皮肤DLBCL 腿型 EBV阳性老年DLBCL 其他DLBCL 原发性纵隔 胸腺 DLBCL 伴慢性炎症的DLBCL 淋巴瘤样肉芽肿病 ALK阳性DLBCL 浆母细胞性淋巴瘤 起自HHV 8相关多中型 Castleman病的DLBCL 原发性渗出性淋巴瘤 DLBCL NOS 常见见形态态学变变型 免疫母细胞性 中心母
3、细胞性 变异性 罕见见形态变态变 异型 分子学亚亚群 生发中心B细胞样 GCB 活化B细胞样 ABC 免疫组组化亚亚群 CD5 DLBCL 生发中心B细胞样 GCB 非生发中心B细胞样 Non GCB 两种交界性 灰区 淋巴瘤 有DLBCL和伯基特淋巴瘤中间特点的B细胞淋巴瘤 有DLBCL和经典霍奇金淋巴瘤中间特点的B细胞淋巴瘤 2008 WHO分类凸显四大特点 l不同类型的DLBCL在细胞起源 遗传学及临床上均有显著差异 这些差异不仅能被病理医生识别 而且与临床预后相关 l分子学或免疫组化亚型与预后相关 GCB亚型的预后好于非GCB l表明病毒 慢性炎症及免疫功能异常参与了DLBCL的发生
4、l列出两种交界性淋巴瘤 有助于病理和临床医生进一步研究 目录 DLBCL简要介绍 DLBCL的诊断 分期及预后判断 DLBCL的治疗推荐 DLBCL的发生 干细胞前B细胞 B1细胞 活化的淋巴样母细胞 免疫母细胞 浆细胞 边缘带细胞 生发中心 淋巴结 抗原刺激 滤泡母细胞 中心母细胞 中心细胞 生发中心DLBCL 非生发中心DLBCL 生发中心和非生发中心DLBCL的基因谱系 生发中心B细胞 记忆细胞 浆细胞 童贞细胞 DLBCL的病理诊断 典型的免疫表型 泛B细胞表型 CD45 CD20 PAX5 CD3 生发中心型DLBCL CD10 或BCL 6 IRF4 MUM1 非生发中心型DLBC
5、L CD10 IRF4 MUM1 或BCL 6 IRF4 MUM1 诊断有赖于病理检查 l初次诊断推荐切除或部分切除活检 l粗针或细针穿刺活检仅限于无法进行切除活检时 且需要联合 其他辅助技术 如免疫组化 流式细胞计数 PCR技术等 l应用免疫组化进行病理分型对临床预后的指导意义仍有争议 DLBCL的分期 Ann Arbor Cotswords分期系统统 I期侵犯单个淋巴结区域 I 侵犯单个结外部位 IE II期侵犯2个或2个以上淋巴结区域 但均在膈肌的同侧 II 可伴有同侧的局限性结外器官侵犯 IIE III期膈肌上下淋巴结区域均有侵犯 III 可伴有结外器官 侵犯 IIIE 或脾侵犯 II
6、IS 或两者均侵犯 IIIES IV期在淋巴结 脾脏和咽淋巴环之外 一个或多个器官或 组织 广受侵犯 伴有或不伴有淋巴结肿 大等 Lister TA et al J of Clin Onc 1989 7 11 1630 6 DLBCL的体能状态评分 ECOG 美国东东部肿肿瘤协协作组组 评评分 0正常生活 1有症状 但不需要卧床 生活能自理 250 以上时间 不需要卧床 偶尔需要照顾 350 以上时间 需要卧床 需要特殊照顾 4卧床不起 DLBCL的预后判断 国际预后指数 IPI 风险分组风险数5年DFS5年OS 低危0或170 73 低 中危250 51 高 中危349 43 高危4或540
7、 26 年龄调整的国际预后指数 aaIPI 风险分组风险数5年DFS5年OS 低危056 83 低 中危144 69 高 中危237 46 高危321 32 年龄 60岁 体能状态评分 2 4 LDH 正常值 结外受累部位 1个 疾病分期 III或IV期 适用于年龄1个 疾病分期 III或IV期 The International Non Hodgkin s Lymphoma Prognostic Factors Project N Engl J Med 1993 29 987 94 目录 DLBCL简要介绍 DLBCL的诊断 分期及预后判断 DLBCL的治疗推荐 DLBCL的治疗前评估 l
8、病史 l 体格检查 一般状况 行为状态评分 全身浅表淋巴结 韦氏环 心 肺 肝脾 腹部肿块 全身皮肤 l 体能状态 l 实验室检查 三大常规 肝肾功能 ECG LDH 2 微球蛋白 l 骨髓活检或穿刺 以明确是否存在骨髓受侵 l 乙肝相关检查 丙肝检查只需在高危患者中检测 l 影像学检查 胸部正侧位 纵隔肺门受侵时查胸部CT 肝 脾 腹膜后 盆腔B超或CT 原发于鼻腔和韦氏环时做头颈部CT 胃肠道受侵时做胃肠镜 中枢神经受侵时做腰穿以及颅脑MRI 有条件者可以PET CT替代CT 疗效标准 非PET CT 治疗疗反 应应 体查查淋巴结结淋巴结肿块结肿块骨髓 完全缓解正常正常正常正常 不确定的
9、完全缓解 正常正常正常不确定 正常正常 缩小75 以上 正常或 不确定 部分缓解正常正常正常阳性 正常 缩小50 以上 缩小50 以上 无关 肝脾缩小 缩小50 以上 缩小50 以上 无关 复发或 进展 肝 脾增大 新病灶 新发或增大新发或增大复发 骨髓穿刺及活检仅在治疗前阳性患者需要确定CR疗效或治疗随访中有异常血象 等临床指征时才需要进行 Cheson BD et al J Clin Oncol 1999 17 1244 修正疗效标准 含PET CT 疗疗效定义义结结内肿块肿块肝 脾骨髓 完全缓 解 所有病灶的证 据均消失 1 治疗前FDG高亲和性或 PET阳性 PET阴性的任 何大小淋巴
10、结 2 FDG亲和性不定或PET 阴性 CT显示病灶缩小 至正常大小 不能触及 结节消失 重复活检结果阴 性 如果形态学 不能确诊 需要 免疫组化结果阴 性 部分缓 解 可测量病灶缩 小 没有新病 灶 6个最大病灶SPD缩小 50 其他结节大小未 增加 1 治疗前FDG高亲和性或 PET阳性 原受累部位有 1或多个PET阳性病灶 2 FDG亲和性不定或PET 阴性 CT显示病灶缩小 结节SPD 或单个结节 最大横径 缩小 50 肝脾没有增 大 如果治疗前阳性 则不作为疗效 判断标准 细胞 类型应该明确 SPD 最大垂直径乘积之和 Cheson BD et al J Clin Oncol 200
11、7 25 5 579 86 修正疗效标准 含PET CT 疗疗效定义义结结内肿块肿块肝 脾骨髓 疾病稳定未达完全缓解 部分缓解或进展 1 治疗前FDG高亲和性或 PET阳性 治疗后原病灶仍 为PET阳性 CT或PET显示 没有新病灶 2 FDG亲和性不定或PET阴 性 CT显示原病灶大小没有 改变 复发或进 展 任何新增加的病 灶或原病灶 直 径增大 50 出现任何径线 1 5 cm的新病 灶 多个病灶SPD增大 50 或治疗前短径 1cm的单病灶 的最大径增大 50 治疗前 FDG高亲和性或PET阳性病 灶在治疗后PET阳性 任何病灶 SPD增大 50 新发或复 发 SPD 最大垂直径乘积之
12、和 Cheson BD et al J Clin Oncol 2007 25 5 579 86 DLBCL的治疗历程 Fisher RI et al N Engl J Med 1993 328 1002 6 美罗华问世前 DLBCL的标准方案为6 8周期CHOP 约1 3的患者可获 得5年生存 随后出现的更强烈的化疗方案却未能进一步提高患者的生存 率 而毒性显著增加 2000年以后 随着美罗华的引入 R CHOP极大提高了DLBCL 的生存率 成为了DLBCL的治疗金标准 DLBCL的分层标准 预后较差 aaIPI 1 和 或伴大包块 13 预后良好 aaIPI 0 且无大包块 9 年轻 60
13、 岁 老年 60岁 DLBCL患者的一线治疗推荐 老年DLBCL患者的一线治疗推荐 8R 6CHOP14 CHOP21 年轻DLBCL患者的一线治疗推荐 预后良好的年轻患者 6 8R 4 6CHOP aaIPI 0 无大包块 预后欠佳的年轻患者 8R 6 8CHOP21 CHOP E 14 aaIPI 1和 或有大包块 年轻高危患者 8R 6 8CHOPE aaIPI 2 支持的临床研究数据 l8R CHOP21 GELA LNH98 5研究 l8R CHOP14 RICOVER 60研究 l8R CHOP14 vs 8R CHOP21 NCRI UK研究 GELA LNH98 5研究设计 8
14、 x CHOP 21 随 机 分 组 CHOP 环磷酰胺 750 mg m 多柔比星 50 mg m 长春新碱 1 4 mg m 强的松 40 mg m day x 5 days R CHOP CHOP 美罗华 375 mg m2 d1 Coiffier B et al Blood ASH Annual Meeting Abstracts Nov 2009 114 3741 GELA LNH98 5研究 完全缓解率 100 80 60 40 20 0 R CHOP21 n 202 CHOP21 n 197 76 63 P 0 005 8R CHOP显著提高CR CRu CR CRu Coiff
15、ier B et al Blood ASH Annual Meeting Abstracts Nov 2009 114 3741 GELA LNH98 5研究 10年总生存率 n 202 n 197 随访10年时 8 R CHOP使OS提高55 Coiffier B et al Blood ASH Annual Meeting Abstracts Nov 2009 114 3741 RICOVER 60研究设计 随 机 分 组 Pfreundschuh M et al Lancet Oncol 2008 Feb 9 2 105 16 N 1222 初治 侵袭性B NHL DLBCL 80 IP
16、I 0 2 60 I IV期 61 80岁 RICOVER 60研究 完全缓解率 完全缓解率 100 50 0 68 72 78 76 6 CHOP14 n 307 8 CHOP14 n 305 8 R 6 CHOP14 n 306 8 R 8 CHOP14 n 304 8R 6CHOP14获得最高的CR率 与6 CHOP14治疗组相比 P 0 0069 Pfreundschuh M et al Lancet Oncol 2008 Feb 9 2 105 16 RICOVER 60研究 3年总生存率 总生存率 总生存期 月 与6 CHOP14治疗组相比 P 0 0181 8 R 6 CHOP14 n 306 8 R 8 CHOP14 n 304 8 CHOP14 n 305 6 CHOP14 n 307 8R 6CHOP14的3年OS提高了15 Pfreundschuh M et al Lancet Oncol 2008 Feb 9 2 105 16 NCRI UK研究 012345 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 0 0 p 0 75 时间 年 生存率 N 399 2年OS
