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1、郭兵申 深部真菌感染研究进展 一 真菌感染的分类 1 真菌感染 皮肤癣菌 酵母菌 霉菌 浅部真菌感染浅部真菌感染深部真菌病深部真菌病 皮肤角质层皮肤角质层 毛发毛发 甲板甲板 皮下组织皮下组织 内脏内脏 血液血液 一 浅部真菌感染 一 浅部真菌感染 皮肤癣菌皮肤癣菌 皮肤念珠菌皮肤念珠菌 糠秕孢子菌糠秕孢子菌 毛癣菌 小孢子菌 表皮癣菌毛癣菌 小孢子菌 表皮癣菌 白念珠菌 热带念珠菌 克柔氏念珠白念珠菌 热带念珠菌 克柔氏念珠 菌 光滑念珠菌 星形念珠菌 乳酒菌 光滑念珠菌 星形念珠菌 乳酒 念珠菌念珠菌 马拉色菌属 等种马拉色菌属 等种 1 1 皮肤癣菌皮肤癣菌 皮肤癣菌皮肤癣菌 表皮角质层
2、表皮角质层 甲板甲板 毛发毛发 深部组织深部组织 体 股癣 手 足癣体 股癣 手 足癣 甲癣 甲真菌病 甲癣 甲真菌病 黄癣 白癣 黑癣 须癣黄癣 白癣 黑癣 须癣 脓肿 脓癣脓肿 脓癣 疣状增生 足菌肿疣状增生 足菌肿 2 2 浅在念珠菌病浅在念珠菌病 浅在念珠菌浅在念珠菌 皮肤念珠菌病皮肤念珠菌病 口腔念珠菌病口腔念珠菌病 外生殖器念珠菌病外生殖器念珠菌病 深在性念珠菌病深在性念珠菌病 念珠菌性擦烂红斑念珠菌性擦烂红斑 念珠菌性尿布皮炎念珠菌性尿布皮炎 丘疹性念珠菌病丘疹性念珠菌病 婴儿念珠菌皮炎婴儿念珠菌皮炎 念珠菌性甲沟炎念珠菌性甲沟炎 甲念珠菌病甲念珠菌病 念珠菌性毛囊炎念珠菌性毛囊
3、炎 念珠菌外阴阴道炎念珠菌外阴阴道炎 念珠菌性龟头炎念珠菌性龟头炎 念珠菌肉芽肿念珠菌肉芽肿 慢性皮肤粘膜念珠菌病慢性皮肤粘膜念珠菌病 3 3 糠秕孢子菌病糠秕孢子菌病 二 二 深部真菌病感染深部真菌病感染 深部真菌病感染 皮下组织深部真菌病的临床表现 结节或斑块 是由深部真菌感染真皮和皮下组织引起 以 结节或斑块 是由深部真菌感染真皮和皮下组织引起 以 细胞为主的炎性反应 结节可以位于皮肤也可以位于皮下 自细胞为主的炎性反应 结节可以位于皮肤也可以位于皮下 自 觉症状不明显 有的结节相互融合成斑块 有的可以形成肿块觉症状不明显 有的结节相互融合成斑块 有的可以形成肿块 质地较硬 如 念珠菌病
4、 孢子丝菌病 皮肤着色真菌病 质地较硬 如 念珠菌病 孢子丝菌病 皮肤着色真菌病 毛霉病 蛙粪霉病 马尔菲青霉病等 毛霉病 蛙粪霉病 马尔菲青霉病等 皮下脓肿 囊肿 表面一般无炎症 囊肿如蚕豆大小或核 皮下脓肿 囊肿 表面一般无炎症 囊肿如蚕豆大小或核 桃大 日久有波动感如暗色丝孢霉病 桃大 日久有波动感如暗色丝孢霉病 皮下组织深部真菌病的临床表现 肉芽肿 一般质地较硬 无疼痛感 见于念珠菌 曲霉病 肉芽肿 一般质地较硬 无疼痛感 见于念珠菌 曲霉病 地霉病 多呈乳头样增生 上附黄痂 可挤出脓液 地霉病 多呈乳头样增生 上附黄痂 可挤出脓液 溃疡 真菌感染所致溃疡初期为丘疹 水疱 脓疱 结节
5、溃疡 真菌感染所致溃疡初期为丘疹 水疱 脓疱 结节 破溃后形成溃疡 见于隐球菌病 组织胞浆菌病 皮炎芽生 破溃后形成溃疡 见于隐球菌病 组织胞浆菌病 皮炎芽生 菌病 菌病 疣状增生 皮损多高出皮肤表面 外观粗糙 如疣状 有 疣状增生 皮损多高出皮肤表面 外观粗糙 如疣状 有 时可有轻度角化 多见于念珠菌病 皮肤着色真菌病 孢子丝时可有轻度角化 多见于念珠菌病 皮肤着色真菌病 孢子丝 菌病菌病 坏死 毛霉菌 黄曲霉菌感染皮肤初起可为结节性红斑 坏死 毛霉菌 黄曲霉菌感染皮肤初起可为结节性红斑 后逐渐形成坏死 表面焦痂 毛霉感染坏死的周围可见苍白圈后逐渐形成坏死 表面焦痂 毛霉感染坏死的周围可见苍
6、白圈 皮下组织深部真菌病的临床表现 二 机会性深部真菌感染二 机会性深部真菌感染 研究进展 研究进展 一 深部真菌感染的因素 一 深部真菌感染的因素 病因病因 病原体 人群人群 一 深部真菌感染的因素 一 深部真菌感染的因素 有粒细胞减少者有粒细胞减少者 用免疫制剂治疗用免疫制剂治疗 化疗的病人化疗的病人 HIVHIV感染的病人感染的病人 患有血液肿瘤患有血液肿瘤 实体肿瘤的病人是高危人群实体肿瘤的病人是高危人群 更易发生深部真菌感染 更易发生深部真菌感染 有肺部疾病的人也比较容易有肺部疾病的人也比较容易 发生深部真菌感染发生深部真菌感染 外科 烧伤科及重症监护病外科 烧伤科及重症监护病 房
7、房 ICUICU 的病人 的病人 现况现况 一 深部真菌感染的因素 一 深部真菌感染的因素 随着医疗技术的不断发展 由于应用随着医疗技术的不断发展 由于应用 免疫抑制剂或由于导管 插管而并发深部免疫抑制剂或由于导管 插管而并发深部 真菌感染的情况正在不断的增加 真菌感染的情况正在不断的增加 深部 系统性 真菌感染近来日趋多深部 系统性 真菌感染近来日趋多 见 一般在患者机体抵抗力降低 免疫障见 一般在患者机体抵抗力降低 免疫障 碍时易并发 其中最重要的深部真菌感染碍时易并发 其中最重要的深部真菌感染 为念珠菌病 曲霉病和青霉病 为念珠菌病 曲霉病和青霉病 一 深部真菌感染的因素 一 深部真菌感
8、染的因素 影响影响 侵袭性真菌病大多发生在有严重的基础病的患者 预后严重 侵袭性真菌病大多发生在有严重的基础病的患者 预后严重 病死率高 如念珠菌病 病死率可达病死率高 如念珠菌病 病死率可达4040 侵袭性曲霉病高达 侵袭性曲霉病高达5050 100100倍 因此 要及早预防上述深部真菌感染的因素 防患未然倍 因此 要及早预防上述深部真菌感染的因素 防患未然 是为上策 是为上策 器官移植患者发生深部真菌感染者 肾移植 肝移植 心肺移植 白血病 二 三种重要的条件致病性 二 三种重要的条件致病性 深部真菌感染深部真菌感染 念珠菌病念珠菌病 曲霉菌病曲霉菌病 马尔菲青霉病马尔菲青霉病 二 三种重
9、要的条件致病性深部真菌感染 二 三种重要的条件致病性深部真菌感染 1 1 念珠菌病念珠菌病 A 致病菌谱变迁 念珠菌是人类最重要的条件致病性深 部真菌 已知可以致病的有 白念珠菌 热带念珠菌 近 平滑念珠菌 克鲁斯念珠菌 星状念珠菌 季也蒙念珠菌 光滑念珠菌 克柔氏念珠菌八种 近年来又发现都柏林 念珠菌 解脂念珠菌 延沫念珠菌 葡萄牙念珠菌引起深 部感染 其中非白念珠菌引起的深部感染越来越多 已引 起世界范围的关注 主要是光滑念珠菌和克柔氏念珠菌 B 致病机理 念珠菌为双相念珠菌 分酵母相和菌 丝相 酵母相时不致病 酵母相转化成菌丝相时 产生粘 附素 粘附于宿主细胞表面使之穿孔 同时分泌毒力因
10、子 蛋白酶 及水解酶而加重炎症损伤 引起深部或系统性念 珠菌感染 二 三种重要的条件致病性深部真菌感染 二 三种重要的条件致病性深部真菌感染 2 2 曲霉菌曲霉菌 近年来曲霉病的发病率明显上升 已成为仅次于念珠菌病的第 二位深部真菌病 其中肺曲霉病最为常见 占80 以上 脑曲霉菌 病占10 20 但病死率高达85 100 脑曲霉菌病患病率有明显 增加趋势 主要致病曲霉为 烟曲霉 黄曲霉以及黑曲霉土曲霉 构巢曲 霉等 除了引起肺 脑的深部真菌病外 还可引起耳 鼻 眼皮下 组织坏死的曲霉病 甚至引起血液系统及全身播散性曲霉病 二 三种重要的条件致病性深部真菌感染 二 三种重要的条件致病性深部真菌感
11、染 3 3 马尔菲青霉病马尔菲青霉病 由于马尔菲青霉主要累及单核巨噬细胞系统 常引起全身广泛播散 病 死率高 是一种重要的深部真菌病 马尔菲青霉菌感染在东南亚一带流行 是HIV感染者第三大常见机会性 感染 在中国 HIV感染合并马尔菲青霉病也正在增加 国内陆续有报道 多分布于广西 广东 昆明 内地也有报道 艾滋病合并马尔菲青霉病所表 现的特殊性损害为传染性软疣样丘疹 中央有坏死及脐凹 粘膜有溃疡 但 表面无化脓 随着艾滋病防治的严峻 皮科医生应加强对此病的认识 以及 早发现和治疗艾滋病 提高患者的生存质量 延长寿命 还有一些机会性真菌对特殊的高危人群造成威胁 如马拉色菌 毛孢子 菌是新近出现的
12、担子酵母 与白念珠菌一样作为机会性病原被频繁报道 一 些丝状菌如镰 菌 尖端塞多孢菌 毛霉菌也变的日益重要 总之 应记住真 菌是免疫缺陷病人死亡的越来越重要的原因 机会性真菌感染异常严重且可 以致命 快速的早期诊断和有效的治疗非常重要 三 深部真菌感染的诊断 三 深部真菌感染的诊断 目前真菌学检查的手段包括 1 直接显微镜检 2 真菌培养 药敏 3 组织病理学检查 4 血清学检查 主要应用于系统性曲菌病 常用方法 半乳 甘露聚糖试验 可以特异 定量检测曲霉菌 5 PCR技术 随着分子生物学技术的发展 应用PCR技术对深部真菌 病快速检测诊断已成为关键的焦点 分子探针 限制性酶 切片断长度多态性
13、分 RFLP DNA指纹图谱 随机扩 增DNA多态性 RAPD 用于深部真菌感染的诊断研究 深部真菌感染的患者 大多患有严重的基础病 预后严 重 病死率高 但目前治疗深部真菌感染的药物很少 且 大多数仅具抑菌作用 疗程较长 不良反应多 近年来 研制开发的几种抗深部真菌新药 简介如下 1 两性霉素B的脂类制剂 a 两性霉素B含脂复合体 b 两性霉素B硫酸胆甾醇脂 c 两性霉素B脂质体 三种两性霉素B 的脂类制剂抗真菌作用与两性霉素B常 规制剂相同 其作用机制 药物作用于真菌的细胞膜 导 致真菌细胞物质外漏 真菌死亡 但毒性较低 比常规制 剂 疗效确切 耐药菌株少 适用于经两性霉素B常规制剂 治疗
14、无效或不能耐受的患者 三 抗深部真菌药应用进展 三 抗深部真菌药应用进展 2 脂质体制霉菌素 脂质体制霉菌素注射针剂 目前在三期 临床实验中 本品抗真菌作用与制霉菌素相 同 对新型隐球菌 念珠菌 曲霉菌 镰刀 菌 根霉菌 毛霉菌均有很好的抗菌作用 主要用于深部真菌感染 如 播散性念珠菌 病 肺曲霉病 不良反应均比两性霉素B少 3 伊曲康唑 由于口服伊曲康唑胶囊吸收差 新近研制的伊曲康唑 口服液 以羟丙基环糊精为助溶剂 含伊曲康唑10mg ml 生物利用度可提高至55 空腹服用吸收快 血浓度较高 成人剂量200mg 日 分1 2次口服 治疗氟康唑耐药菌 株时剂量加倍 病程适当延长 伊曲康唑注射液
15、 10mg ml 静脉用药 用于各种深 部真菌感染 伊曲康唑胶囊 主要用于治疗由皮肤癣菌和酵母菌引 起的甲真菌病和浅部真菌病 而对霉菌 曲菌 镰刀菌 青霉菌 引起的浅部真菌病和甲真菌病疗效不佳 三 抗深部真菌药应用进展 三 抗深部真菌药应用进展 4 伏立康唑 新研制的第二代唑类抗真菌药 2001年批准上市 有口服剂 注射 剂 具有广谱的抗真菌作用 对念珠菌属 包括氟康唑 伊曲康唑耐药菌 株 新型隐球菌 曲霉菌 深部真菌均有较好的抗真菌活性 对某些真 菌具有杀菌作用 其作用优于氟康唑 5 棘白素类 是一种新型抗真菌药 目前上市的有卡泊芬净 作用机制 药物作用于真菌的细胞壁葡聚糖合成酶 抑制细胞壁
16、的合成 对人体毒性较低 主要治疗白念珠菌感染 其中包括氟康唑 两性霉素B 氟胞嘧啶的耐药 菌株 对非白念 热带 光滑 近光滑 克柔氏 都柏林 乳酒 解脂 念珠菌 都有较好的抗真菌作用 对各种曲霉也有治疗和预防作用 但对 隐球菌 镰刀菌 皮肤癣菌 毛霉菌无作用 6 特比萘酚 主要治疗浅部真菌病 对皮肤癣菌和霉菌引起的 各种癣病和甲真菌病有很好疗效 国内文献报告 次 药治疗曲霉菌引起的系统性或深部真菌感染和角膜曲 霉菌感染均有很好的治疗效果 治疗曲霉菌 镰刀菌 青霉菌等引起的甲真菌病也有很好的疗效 但对念 珠菌感染疗效不佳 三 抗深部真菌药应用进展 国内文献报道 院内感染的深部真菌对氟康唑的耐药 性较高 为23 08 除对氟康唑天然耐药菌株 克柔氏 念珠菌和光滑念珠菌外 其它念珠菌和白念珠菌耐药菌株 也逐渐增加 两性霉素B的耐药菌株较低为2 56 而伊 曲康唑为17 31 说明深部真菌对抗真菌药物的耐药性 日趋增多 应引起高度重视 因此 对治疗各种真菌引起的深部感染 应根据体 外药物敏感试验结果 选用敏感的抗真菌药物 不要盲目 的经验性使用抗真菌药物 避免耐药菌株产生 三 抗深部真菌药应用
