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1、ER阳性HER-2阴性(Luminal A型)乳腺癌的辅助化疗策略福建省肿瘤医院乳腺内科刘健李娜妮陈心华洪熠李重颖激素受体阳性乳腺癌约占乳腺癌的75%80%，其中ER阳性HER-2阴性(luminal A型)乳腺癌约占65%70%1。NCI、NCCN和St.Gallen等世界性权威指南对ER阳性乳腺癌的辅助化疗指导原则不尽相同，对于ER阳性HER-2阴性(luminal A型)乳腺癌是否需要辅助化疗以及选择何种化疗方案，目前尚无统一标准。2009年St.Gallen专家共识2中的早期乳腺癌辅助化疗策略与以往不同，主要根据ER和HER2状态将乳腺癌分为三组，即HER2阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌和E
2、R阳性HER-2阴性乳腺癌；原则上对于HER2阳性乳腺癌采取曲妥株单抗和化疗联合为主治疗，对于三阴性乳腺癌以化疗为主，但对于ER阳性HER-2阴性乳腺癌，共识建议要参考临床病理学特征、生物学特征以及基因表型等特点加以选择治疗方案，目前尚缺乏标准治疗。以下就近年来尤其是2009年ASCO上有关ER阳性HER-2阴性亚型乳腺癌的研究进展进行综述：一、早期乳腺癌辅助化疗的演进乳腺癌辅助化疗的目的是杀灭亚临床病灶，辅助化疗效果必须经过长期随访才能评估，因此，循证医学的证据是推动乳腺癌辅助化疗不断进步的动力和指导临床实践的依据。三十年来乳腺癌辅助化疗在形式和内容上都取得长足的进步：70年代以Gianni
3、 Bonadonna发明的CMF方案为代表3标志着早期乳腺癌辅助化疗循证医学的开端，30年的随访结果表明，乳腺癌辅助化疗组的无病生存和总生存均高于单纯手术组，CMF辅助方案化疗使复发风险降低了34%(P=0.005)，死亡风险降低了22%(P=0.04)。80年代的蒽环类药物又将早期乳腺癌辅助化疗效果推进一大步，NSABP B-154研究结果发现乳腺癌术后行AC方案辅助化疗4周期的疗效与CMF方案化疗6周期的疗效相同；EBCTCG5对14000例的分析结果表明，含蒽环类的化疗方案与CMF方案化疗比较，复发及死亡危险分别降低了11%及16%，5年及10年的死亡率绝对值分别降低了3%及4%。90年
4、代的紫杉类药物问世是乳腺癌药物治疗的又一个里程碑，Nowak6发表了含紫杉类方案和与不含紫杉类方案的meta分析结果：20个临床研究平均随访54.6月，19943例乳腺癌可进行DFS分析，17056例乳腺癌可进行OS分析，与非紫杉类组比较，紫杉类组复发风险下降19% (HR=0.81，95%CI：0.750.86，P0.00001)，死亡风险下降19% (HR=0.81，95%CI：0.750.88，P0.00001)。2000年以来，靶向药物如曲妥珠单抗、拉帕替尼、酪氨酸激酶抑制剂、EGFR单抗(Cetuximab)等层出不穷，新的疗法革新面世，如密集化疗、序贯和联合方案改进、应用生物标志物
5、和基因特征指导化疗方案的选择等等，乳腺癌辅助化疗的研究迈进了分子医学阶段，乳腺癌辅助化疗策略进入了个体化治疗时代。二、乳腺癌的分子分型乳腺癌的病理学分型分期对临床治疗具有重要的指导意义，但传统病理学方法已经不能满足临床需要，诺丁汉预后指数7(Nottingham Prognostic Index, NPI)是最好的病理学预后评估方法，NPI是根据肿瘤大小(cm)、淋巴结分期(1期无淋巴结转移，2期13个淋巴结转移，3期4个淋巴结转移)和组织学分级来计算：NPI=大小(cm)0.2淋巴结分期(13)分级(13)。对乳腺癌的预后具有良好的预测作用，NPI5.4的乳腺癌15年生存率分别为80%、42
6、%和13%。随着医学分子生物学的进步，乳腺癌分子分型、基因分型是传统病理学分型的发展与补充。Perou1等根据乳腺癌的分子特征(ER、PR、HER-2状态等)将乳腺癌分成不同亚群，即Luminal A型(ER/PR+, HER-2-)、Luminal B型(ER/PR+, HER-2+)、HER-2型(ER-, PR-, HER-2+)、Basal-like型(ER-, PR-, HER-2-)和Normal-like型，它们所占的比例分别为：65%70%、10%、10%、10%15%。Luminal亚型是乳腺癌的最常见类型，Badve8发现，Luminal A亚型患者的生存预后与FOXA1基
7、因相关，该基因表达者DFS明显延长(P=0.009)；Luminal B亚型CK8、CK18表达水平低，对三苯氧胺(TAM)耐药，而对芳香化酶抑制剂(AIs)敏感；Elli9发现在Luminal B患者AIs有效率可高达88%；St.Gallen共识建议对于早期Luminal亚型乳腺癌患者可采用单独内分泌治疗，但是有部分患者早期就发生复发转移。HER-2阳性是指FISH阳性或IHC+；在HER-2型患者中，ER+约占50%；与Luminal亚型患者相比，Carey10发现该亚群对蒽环类新辅助化疗更敏感，AC新辅助化疗的临床缓解率和病理缓解率明显高于Luminal 亚型，分别为70%比47%(P
8、=0.0001)和36%比7%(P=0.01)；对于HER2型临床上常采用曲妥株单抗加化疗的治疗方法11，能显著降低复发风险。三阴型(Basal-like，ER-, PR-, HER2-)乳腺癌起源于乳腺导管基底细胞，表达肌上皮CK5/6和CK17，而不表达ER、PR和HER-2；三阴型乳腺癌中也有一部分是ER+的，约占4%12；1601名乳腺癌患者的研究中13，三阴性乳腺癌患者占11.2%，随访8.1年后发现，5年内三阴性乳腺癌远处转移风险明显增加(HR=2.6，95% CI：2.03.5，P=0.0001)，尤其是前3年内，死亡风险也明显增加(HR=3.2，95% CI：2.34.5，P=
9、0.001)；Weshi14研究结果显示，ER-/PR-/HER2-患者无事件生存期(EFS)和OS较ER+/PR+/HER2+患者明显缩短(P=0.04，P=0.008)；三阴性乳腺癌目前没有标准治疗，强烈化疗、紫杉类、含铂方案和分子靶向治疗等正在研究中。Normal-like型，即“正常乳腺样”群，表达脂肪细胞和其它非上皮细胞起源的基因，高表达基底上皮细胞基因，由于它同时高表达基底细胞基因，该型在Basal-like中分布较多15，预后不良。乳腺癌的分子分型在预后判断和指导治疗上的作用日趋重要。三、ER阳性HER-2阴性(luminal A型)乳腺癌辅助化疗中存在的问题2005年早期乳腺癌
10、试验者协作组(EBCTCG)报告16：辅助化疗和内分泌治疗使乳腺癌的年死亡率下降大约20%。但NCI、NCCN和St.Gallen三大指南中对luminal A型的治疗指导不尽相同17，一方面，ER阳性乳腺癌单用内分泌治疗就能取得良好效果，但即便早期，仍有一部分患者早期就出现复发转移；另一方面，ER阳性乳腺癌应用内分泌治疗基础上加用化疗能取得更好效果，但其中相当一部分存在过度治疗。PACS-01试验18的亚组分析：ER阳性的早期乳腺癌患者不能从含紫杉类药物的方案中获益。IBCSG(International Breast Cancer Study Group) trial IX的结果19：ER
11、(+)乳腺癌患者CMF辅助化疗加TAM与单用TAM的比较，未能从辅助化疗中受益，ER表达中、高组亦未能从CMF辅助化疗中受益。BCIRG001、CALGB9344、GECAM、TACT四组试验的mata分析发现：对于ER阳性、HER-2阴性的早期乳腺癌患者不能从含紫杉类药物的方案中获益。EBCTCG的最新数据16：接受CMF方案为主和含蒽环类为主术后辅助治疗的10年复发率分别是36.5%和31.8%(P=0.00001)，死亡率分别是27.1%和22.4%(P=0.00004)，其中ER阴性患者的死亡率分别是36.5%和30.4%(P=0.0005)，ER阳性患者是27.1%和23.0%(P=
12、0.01)，ER阳性乳腺癌患者并不能从蒽环类药物中获益。Hugh20等根据BCIRG 001研究中1350例患者的肿瘤特征，将其分为4组不同分子表型的乳腺癌：luminal A型(ER or/and PR+/HER2+/orKi67低表达)，luminal B型(ER or/and PR+/HER2+/orKi67高表达)，HER2过表达型(ER-/PR-/HER2+)，三阴性(ER-/PR-/HER2-)；四型所占比例分别为，15.9%、61.1%、8.5%和14.5%；与FAC方案相比，TAC方案3年DFS率改善存在于luminal B组(P=0.025)、三阴性组(P=0.051)和HE
13、R2过表达组(P=0.068)；TAC方案不能改善luminal A型患者的3年DFS率(93%和96.6%，HR=0.97；95%CI：0.462.06；P=0.90)。CALGB 9344/INTO148试验21与BCIRG001有相似的结果，ER+HER-2-乳腺癌不能从4周期AC之后加用4周期紫杉类方案获益。Berry22的报告结果也相类似。ECOG 2197研究23比较AC方案和AT方案，两组的4年DFS均为87%；两组的4年OS分别为94%和93%；DFS的亚组分析：ER-/PR-性乳腺癌AT方案有优势(HR=1.30，95% CI：0.961.20)；ER+/PR-性乳腺癌有利于
14、AT方案(HR=1.64，95% CI：0.962.80)；ER-/PR+性乳腺癌AC方案获益(HR=0.30，95% CI：0.100.95)；ER+/PR+性乳腺癌AC方案优于AT方案(HR=0.79，95% CI：0.581.10)；其结果证实，与AC方案相比，AT方案并不能降低ER+/PR+性乳腺癌患者复发和死亡风险，紫杉类方案的疗效可能受到激素受体状态的影响。Ohashi24联合分析N-SAS-BC01研究和CUBC研究的1057例(CMF n=528，UFT n=529)，中位随访6年，CMF方案与单药UFT比较，总体RFS(无复发生存)HR=1.04 (95% CI：0.781.
15、40)，ER+患者HR=0.79 (97.5% CI：0.491.27)。按ER状态和年龄分层：50岁/ER-组 HR=1.74(0.883.42)；50岁/ER+组 HR=1.25 (0.642.46)；50/ER-组 HR=1.07 (0.621.86)；50/ER+组 HR=0.58 (0.341.01)；该研究提示对于绝经后ER阳性乳腺癌在TAM基础上单药UFT就能获得良好的治疗效果。以上的资料提示对于ER阳性乳腺癌(包括部分ER阳性HER-2阴性乳腺癌)的辅助化疗紫杉类方案不优于蒽环类方案，蒽环类方案不优于CMF方案，CMF方案不优于单药UFT(限老年患者)，因此，Early Bre
16、ast Cancer Trialists Collaborative Group5的mata分析结论是：ER+乳腺癌主要从内分泌治疗中获益。四、肿瘤分子特征与ER阳性HER-2阴性的早期乳腺癌辅助化疗效果的关系(一)ER预测作用ER表达与乳腺癌的预后密切相关，ER表达的数量与预后之间也有明确的关系25，但ER是否能预测化疗的效果，或者说能否根据ER表达水平来选择治疗方案，目前尚无定论。Laurentiis的meta分析26比较紫杉类和蒽环类化疗方案对早期乳腺癌的疗效，纳入13个试验共22903例乳腺癌患者，结果提示在蒽环类的基础上加用紫杉类药物能提高早期乳腺癌患者的DFS和OS；DFS与ER状态、淋巴结状态、紫杉类药物种类、年龄、月经
