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1、化学药物稳定性研究的技术要求及案例分析 李眉 药品的稳定性是指原料药及制剂在其全部储藏及使用期间 其物理 化学 生物学和微生物学的特性在规定限度范围内所能保持的程度 稳定性是药物的基本属性 主要内容 一 稳定性研究目的及意义 二 稳定性研究的基本内容和特点 三 稳定性研究的内在规律 四 稳定性研究须关注的几个问题 五 稳定性研究结果的评价 六 常见问题分析 一 稳定性研究目的及意义 通过对药品在不同条件 如温度 湿度 光线 氧化等 下主要质量指标随时间变化的规律进行的科学研究 为药品的包装形式 保存条件的确定和有效期的建立提供依据 药学研究的主要内容之一 药品的稳定性是确保临床疗效和安全性的重
2、要指标 制备工艺研究 质量研究 稳定性研究 药品 二 稳定性研究的基本内容和特点 稳定性研究通过一系列的试验 从不同层面 不同角度系统 全面考察药品的稳定性 影响因素试验加速试验长期留样试验 三种试验的比较 1 影响因素试验 新药 原料药和制剂均应进行该项试验 制剂的稳定性试验可以在处方筛选和工艺设计过程中进行 仿制药 鼓励研发企业进行制剂的影响因素考察 1 影响因素试验的作用 a 了解药物固有的稳定性原料药 了解和获悉原料药对于光 热 湿的稳定性信息制剂 了解原料药作成制剂后的稳定性 b 为处方工艺的筛选提供依据 验证处方组成的合理性 生产工艺的可行性和稳定性c 选择合理的包装材料和容器 确
3、定初步的贮藏条件 d 为加速试验和长期试验条件的确定提供依据e 了解药物可能的降解途径和降解产物 为分析方法的选择提供依据 杂质鉴定 分子式 C34H38N4O6S2推测是碱降解产物进一步氧化的产物提示 处方工艺 包装材料 贮存条件等有待改进 实例 XXXX注射液 光照条件下 稳定性差 有关物质明显增加表明 处方不合理需要增加稳定性的辅料如 EDTA钙钠络合剂亚硫酸钠还原剂等 2 试验的一般要求 典型的影响因素试验 光照高温高湿其它 冻融试验 低温试验 氧化 pH影响等 原料药 将一批供试品置适宜的开口容器中 量瓶或培养皿 摊成 5mm厚的薄层 疏松原料药摊成 10mm厚的薄层 进行试验 制剂
4、 化学药物稳定性指导原则 对于口服固体制剂产品 一般采用除去内包装的最小制剂单位 分散为单层置适宜的条件下进行 2010版中国药典二部附录 将供试品 如片剂 胶囊剂 注射剂 注射用无菌粉末如为西林瓶装 不能打开瓶盖 以保持严封的完整性 除去外包装 置适宜的开口容器中进行 光照试验供试品放在装有日光灯的光照箱内 于照度4500lux 500lux下放置10天 于第5天和第10天取样 ICHQ1B规定样品总照度不低于1 2 106Lux hr 近紫外能量不低于200w hr m2 高温试验60 下放置10天 于第5天和第10天取样 检测评价指标 若供试品有明显变化 如含量下降5 则在40 下同法进
5、行试验 若60 无明显变化 不再进行40 试验 ICH规定的试验温度为 高于加速试验温度10 如50 60 进行 高湿试验在25 90 5 RH下放置10天 于第5天和第10天取样 指标可包括吸湿增重项 若吸湿增重5 以上 则在25 75 5 以下 同法进行试验 若吸湿增重5 以下 且其他考察项目符合要求 则不再进行此项试验 ICH规定的试验湿度为 高于加速试验75 RH的湿度进行 热循环 冻融 试验对于一些特殊的药品 如温度变化可能引起的物相分离 黏度减小 沉淀或聚集的药品 还需要通过热循环试验来验证其运输或使用过程中的稳定性 如 凝胶剂 霜剂 软膏剂 栓剂 难溶性药物的注射剂等 美FDA关
6、于 稳定性指导原则草案 1998年6月发表 对于易发生物相分离 黏度减小 沉淀或聚集的药品需通过热循环实验来验证其运输或使用过程中的稳定性 作为影响因素实验的一部分 应模拟药品在运输与使用过程中可能碰到的温度条件下 循环考察上市包装的药品的稳定性 具体方法如下 a 对于温度变化范围在冰点以上的药品 热循环实验应包括三次循环 每次循环应在2 8 两天 然后在40 加速条件下考察两天 b 对于可能暴露于冰点以下的药品 热循环实验应包括三次循环 每次循环应在 10 20 两天 然后在40 加速条件下考察两天 c 对于吸入气雾剂 推荐的热循环实验包括一天内进行三到四次六小时的循环 温度在冰点以下和40
7、 75 85 RH 之间 该实验需持续考察六周 d 对于冷冻保存的药品 应考察该药在微波炉或热水浴中加速融化时的稳定性 除非说明书中明确禁止如此操作 注意 关于低温和冻融试验两者之间的关系 如果药品在运输 贮存或使用过程中温度的变化范围在冰点以上 一般进行低温试验 如果药品在运输 贮存或使用过程中温度的变化范围在冰点以下 一般进行冻融试验 2 加速试验 超常条件 介于影响因素试验和长期试验条件之间通过加快市售包装中药品的化学或物理变化速度来考察药品稳定性新药申请以及已有国家标准品种的申请 均需进行该项试验 1 试验的目的 a 通过加快市售包装中药品的化学或物理变化速度 考察药品的稳定性 为包装
8、 配送及贮存提供必要的资料 b 初步估测短时期内超过正常贮存条件 如运输中可能出现的持续几天的高温 时对样品稳定性的影响 C 加速试验结果可以作为长期稳定试验的补充 估算在非加速条件下更长时间内的化学变化 为初步确定产品的有效期提供依据 2 试验的一般要求 试验条件的确定 根据影响因素试验 产品的稳定性特点确定模拟市售包装三批样品 比长期放置温度至少高15 的条件下进行 一般可选择40 2 75 5 RH条件下 进行6个月试验 在试验期间第1 2 3 6个月末取样 对采用不可透过性包装的含有水性介质的制剂 如 溶液剂 混悬剂 乳剂 注射剂等 可不要求相对湿度 对采用半通透性容器包装的制剂 如
9、低密度聚乙烯制备的输液袋 塑料安瓿 眼用制剂容器等 应在40 2 25 5 RH条件下进行 乳剂 混悬剂 软膏剂 乳膏剂 糊剂 凝胶剂 眼膏剂 栓剂 气雾剂 泡腾片及泡腾颗粒等 直接采用 30 2 65 5 RH条件下进行 对热敏感药物制剂 预计只能在冰箱 4 8 内保持所有 可在25 2 60 10 RH条件下同法进行 试验期间 不符合质量标准要求或发生显著变化时 应改变条件重新进行 40 75 RH 30 65 RH 3 长期试验 新药申请以及已有国家标准品种的申请 均需进行该项试验 1 试验的目的 主要考察原料药或制剂在市售包装条件下 在运输 保存 使用过程中的稳定性 更直接地反映药品稳
10、定性特征 2 试验的一般要求 模拟市售包装的三批样品在25 2 60 10 RH条件下放置12个月 或在30 2 65 10 RH条件下放置12个月 取样一般为第一年每3个月末一次 第二年分别于18个月 24个月 36个月取样 对热敏感的药品 长期试验可在6 2 条件下放置12个月 按上述时间要求进行检测 对于申请临床研究的新药和已有国家标准品种的注册申请 长期试验应进行至少6个月 对于申请生产研究的新药 应提供足够长时间的长期试验资料 ICH WHO关于长期试验和加速试验条件的新规定 2003年2月 ICH规定不同的气候带 不同的长期试验条件 气候带 温带的21 45 RH气候带 高湿的亚热
11、带25 60 RH气候带 干热的30 35 RH气候带 湿热的30 70 RH 温带 英国 北欧 加拿大 俄罗斯 亚热带 美国 日本 西欧 葡萄牙 希腊 干热带 伊朗 伊拉克 苏丹 湿热带 巴西 加纳 印度尼西亚 尼加拉瓜 菲律宾 2004年7月 ICH发布Q1F 以调整后的气候带 的储藏条件作为长期稳定性试验的测定条件 30 2 65 5 RH 对我国气候带和稳定性试验条件的思考 我国气候情况较为复杂 不能单纯认为属于气候带 尽可能综合考虑到上市产品所处的不同环境 以保证在某些条件下 如高湿高热 干燥地区 寒冷地区的产品稳定性 进口中国的样品 建议按照ICH新的指导原则 进行30 2 65
12、5 RH条件的长期留样稳定性研究 三 稳定性研究的内在规律 1 具有整体性和系统性a 与质量标准项目和限度确立的关系所使用的分析方法应是质量研究中经过验证的方法 并为质控方法和限度的确定提供依据b 与制剂处方工艺的关系如果稳定性研究结果表明产品不够稳定 则应注意分析处方工艺是否合理 c 稳定性研究结果可直接影响产品的安全性和有效性 中国的要求 药品上市二报二批 申请临床阶段 稳定性结果应能保证临床用样品的稳定申请生产阶段 提交的稳定性资料应能保证产品上市后的稳定 确定储存条件和有效期 上市后 继续进行大生产样品的稳定性研究 确定最终的有效期 在不同的阶段 稳定性要求的内容不同 2 具有阶段性
13、四 稳定性研究须关注的几个问题 1 对样品的要求 规模稳定性研究用样品应为一定规模的产品 生产工艺 设备样品应与大生产所用工艺 设备 流程一致 批次影响因素试验采用1批样品进行 加速试验和长期试验采用3批样品进行 ICH关于原料药及其制剂的稳定性指导原则 Q1A 最新修订稿 原料药 所考察的三批样品至少应为中试规模 其合成路线应与工业化生产一致 生产流程应仿照工业化生产的流程 其质量应能代表工业化生产的产品质量 制剂 所考察的三批样品中有两批应为中试规模 另一批的批量在合理的情况下可适当减小 该三批样品应尽量采用不同批次的原料药生产 中国药典2010年版 规模 原料药 供试品应是一定规模生产的
14、 供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量 原料合成工艺路线 方法 步骤应与大生产一致 制剂 供试品应是放大试验的产品 其处方与工艺应与大生产一致 药物制剂如 片剂 胶囊剂每批放大试验的规模 至少应为10000片 粒 大体积包装的制剂如静脉输液等 每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍 特殊品种 特殊剂型所需数量 根据情况另定 特别关注 由于放大试验比规模生产的数量要小 故要求在获得生产批准后 从放大试验转入规模生产时 对最初通过生产验证的3批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验 2 考察项目的设置 检测项目的齐全性物理稳定性化学稳定性微生物学稳定性 物理稳定性是指在规定
15、条件下的有效期内 该药物的原有物理性质 包括外观 性状 均匀性 溶出性 悬浮性等诸多物理特性 保持不变 影响物理稳定性的有关因素 1 引湿增重所致性状的变化 2 相变导致的呈色变化 原料药晶型的变化 制剂中晶型的变化 制剂中其他相变 3 溶解性变化 4 熔点变化 5 分散性变化 包合物的包封率变化 悬浮性变化 聚合的影响 化学稳定性指在规定条件下的整个有效期内 该药物的每一个活性成分均能保持其化学完整性与规定限度的标示活性程度 影响化学稳定性的有关因素 1 溶液的pH 对水解反应的影响 对氧化反应的影响 2 广义酸碱对水解反应的催化 3 金属离子对氧化反应的影响 微生物学稳定性指在规定条件下的
16、全部有效期内 该药物按照规定的无菌或微生物生长程度的状态能被保持的程度 影响微生物学稳定性的有关因素 1 微生物污染和繁殖可导致药品质量变化 物理性状的破坏 颜色 嗅味 澄明度 粘稠度 均匀度等 有效成分的破坏 产生微粒物质 2 制剂处方组成与性质是微生物污染的内在原因 制剂处方组成中很多成分是微生物的营养源 制剂本身的pH可适合微生物生长 酸碱度对大多数微生物生长的影响 一些微生物的pH耐受范围 药物稳定性重点考察项目 原料药 性状 熔点 含量 有关物质 吸湿性及根据药品性质选顶的考察项目 片剂 性状 含量 有关物质 崩解时限或溶出度 胶囊剂 外观 内容物色泽 含量 有关物质 崩解时限或溶出度 水分 软胶囊要检查内容物有无沉淀 注射剂 外观色泽 含量 pH值 澄明度 有关物质 栓剂 性状 含量 融变时限 有关物质 软膏剂 性状 均匀度 含量 粒度 有关物质 乳膏还应检查有无分层现象 眼膏剂 性状 均匀度 含量 粒度 有关物质 眼用制剂 如为溶液 应考察性状 含量 pH值 可见异物 有关物质 如为混悬型 还应考察粒度 再分散性 洗眼剂还应考察无菌度 眼丸制剂应考察粒度与无菌度丸剂 性状
