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1、第二十章 癌基因 抑癌基因与生长因子Oncogene Anti oncogeneandGrowthFactor 1 癌基因 抑癌基因与生长因子的关系 癌基因 促进细胞生长与增殖 抑制分化 抑癌基因 抑制细胞生长与增殖 促进分化 生长因子 癌基因表达产物 2 第一节癌基因Oncogene 3 癌基因 oncogene 在体外引起细胞转化 在体内诱发肿瘤的基因 原定义 4 癌基因的发现 1911年 PeytonRous 美 鸡肉瘤病毒 Roussarcomavirus RSV RSV 鸡胚成纤维细胞转化 接种鸡后发生肉瘤 第一个被发现的癌基因 v src 1966年诺贝尔生理和医学奖 5 是第一个
2、被鉴定的酪氨酸激酶 RSV基因组结构 6 癌基因的类型 病毒癌基因 virusoncogene v onc 存在于病毒基因组中的癌基因 它不编码病毒的结构成分 对病毒复制也没有作用 但可以使细胞持续增殖 v src 细胞癌基因 cellular oncogene c onc 存在于生物正常细胞基因组中的癌基因 或称原癌基因 proto oncogene pro onc c src 7 1 病毒癌基因 virusoncogene 1 肿瘤病毒 能使敏感宿主产生肿瘤或使培养细胞转化成癌细胞的动物病毒 包括DNA病毒和RNA病毒 逆转录病毒 病毒核酸结构癌基因乳多空病毒环状双链DNAT抗原基因腺病毒
3、线状双链DNAE1A E1B疱疹病毒线状双链DNAEB序列反转录病毒单链RNAras src等 1 病毒癌基因 virusoncogene 2 病毒癌基因 存在于肿瘤病毒 多数为逆转录病毒 中 能使靶细胞发生恶性转化的基因 冠以字母v v onc的产生 8 原癌基因的特点 广泛存在于生物界中 基因序列高度保守 是细胞生长 分化所必需 通过其编码产物发挥作用 被激活 放射线 化学物质 发生数量或结构上的变化 可使细胞癌变 2 细胞癌基因 9 细胞癌基因的分类 根据定位和功能 蛋白激酶类 信息传递蛋白类 膜结合酪氨酸蛋白激酶src可溶性酪氨酸蛋白激酶met trk胞浆Ser Thr蛋白激酶raf
4、mos 与膜结合的GTP结合蛋白ras生长因子类sis int 2核内转录因子myc fos jun 10 sis家族 P28 与PDGF相似 按家族分类 1 2 11 恶性肿瘤发病的分子机制 一 获得启动子与增强子 三 癌基因活化的机制 二 基因易位 三 原癌基因扩增 四 点突变 逆转录病毒基因组LTR含强启动子 增强子 Burkit淋巴瘤细胞 c myc从8号染色体移到14号染色体而被激活 基因数量增多或表达产物增多 H ras GGCGTC Gly Val 12位 12 1 获得启动子与增强子 正常细胞 肿瘤 LTR LTR 外显子1 外显子2 外显子3 c myc基因 2 基因易位 免
5、疫球蛋白基因 染色体14 染色体8 c myc不表达 c myc基因 E E c myc高表达 易位 c myc被免疫球蛋白增强子所激活 3 细胞癌基因扩增染色体的一部分过度复制 成为多拷贝基因 4 点突变H ras正常细胞GGC12Gly肿瘤细胞GUC12Val 出现新的表达产物出现过量的正常表达产物出现异常 截短的表达产物 癌基因被激活的结果 肿瘤细胞通常出现一种或两种以上的组合 肿瘤发生是一个多步骤的发展过程 需要多种癌基因协同作用 13 一 细胞外生长因子sis编码产物P28与PDGF 链同源 四 细胞癌基因的产物与功能 与恶性肿瘤发生有关的生长因子 PDGFEGFTGF 2FGFIG
6、FI 血小板源生长因子 14 二 跨膜的生长因子受体c src c abl 受体胞内区含激酶结构域 使靶蛋白磷酸化 三 细胞内信号传导分子H ras K ras N ras 小G蛋白 crk 磷脂酶 四 核内转录因子myc fos jun 15 原癌基因产物 生长因子生长因子受体信号转导组分细胞周期蛋白细胞凋亡调节蛋白转录因子 癌基因 编码生长因子 生长因子受体 细胞内生长信息传递分子 以及与生长有关的转录调节因子的一类基因 其表达产物调节细胞的生长与分化 基因的结构异常或表达异常可引起细胞的转化 signalmolecules targetcell receptor Intracellula
7、rsignal biologicaleffect signalmolecules 16 第二节抑癌基因Anti oncogene 17 在正常情况下抑制细胞增殖和肿瘤发生 缺失或突变失活后 可引起细胞的异常增生和恶性转化 抑癌基因的基本概念 tumorsuppressivegene anti oncogene 18 抑癌基因的发现 细胞杂交实验 推测抑癌基因的存在 19 二 常见的抑癌基因 20 一 视网膜母细胞瘤基因 retinoblastoma Rb 染色体定位 13q14 第一个被发现的癌基因 编码产物P105 核内 非磷酸化形式有活性 抑制细胞增殖对肿瘤的抑制作用与E 2F有关 21
8、最初发现于儿童视网膜母细胞瘤 G0G1期 S期 E 2F DNA mRNA DNA 抑制增殖 促进增殖 22 RbbindwithE2Ftranscriptionfactor RBgene 二 p53基因 与人类肿瘤相关性最高的基因染色体定位 17p13产物为核内磷酸化蛋白 P53作用 基因卫士 监控细胞基因的完整性突变后成为癌基因 23 P53蛋白 基因卫士 癌基因与抑癌基因比较 特点oncogeneanti oncogene基因属性cell增殖基因组织分化基因致癌方式激活 异常表达基因丢失或失活诱发机理突变或易位突变或缺失致癌机理显性隐性肿瘤类型白血病 淋巴瘤实体瘤 第三节生长因子Grow
9、thfactor 25 生长因子 growthfactor 通过质膜上特异的受体 将信息传递至细胞内部 调节细胞生长与增殖的多肽类物质 一 概述 26 作用方式 内分泌 endocrine 生长因子从细胞分泌后 通过血液运输至远隔靶细胞旁分泌 paracrine 生长因子从细胞分泌后 作用于邻近靶细胞自分泌 autocrine 生长因子从细胞分泌后 作用于自身细胞 27 常见的生长因子 28 产生第二信使 胞内相关蛋白质被磷酸化 与膜受体结合 酪氨酸激酶活化 蛋白激酶活化 核内转录因子活化 基因转录 与胞内受体结合 生长因子 受体复合物 二 生长因子作用机制 29 30 在某些生理或病理条件下 细胞接受到某种信号所触发的按一定程序 由基因调控的主动 缓慢死亡的过程 野生型p53基因诱导凋亡突变型p53基因抑制凋亡神经生长因子 NGF 抑制凋亡 细胞凋亡 apoptosis 31 1 原发性高血压myc fos的激活促平滑肌细胞增生p53低表达或突变 2 动脉粥样硬化PDGF过量产生 3 心肌肥厚ras myb myc fos等过量表达IGF TGF FGF 癌基因 抑癌基因 生长因子与心血管疾病 32 本章重点 基本概念癌基因 病毒癌基因 细胞癌基因抑癌基因生长因子 细胞癌基因特点 癌基因表达产物的类型 癌基因与生长因子的关系 细胞癌基因活化机制 33