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1、 CCB与心力衰竭 内 容 J 心力衰竭概述 J CCB的分类及主要临床药理学作用 J 循证医学对CCB治疗心衰的定位 心力衰竭事件链 Dzau V et al Am Heart J 1991 121 1244 63 Dzau V et al Circulation 2006 114 2850 70 危险因素 高血压 糖尿病 动脉粥样硬化 左室肥厚 心肌梗死 左室重构 心室扩张 终末期心脏 病死亡 充血性 心力衰竭 心脏疾病是一系列疾病沿时间发展而成的统一体 它以危险因 素为开端 中间经过诸如心室肥厚 心肌梗死 心室重构等独 立的危险事件 这些事件或者引发猝死或者促进心力衰竭 2008 AHA
2、心力衰竭预防共识 心力衰竭的主要危险因素 q年龄 男性 心衰发病率随年龄增长而增加 男性心衰发 病率增加与男性冠心病高发部分相关 q高血压 左室肥厚 高血压心衰发生风险增加2 3倍 q心肌梗死 心肌梗死患者的心衰发生风险增加2 3倍 q糖尿病 糖尿病患者的心衰发生风险增加2 5倍 q心脏瓣膜疾病 血液动力学负荷过重将导致心肌功能障碍 q肥胖 肥胖通过多途径诱发心衰 Schocken DD et al Circulation 2008 117 19 2544 65 2008 AHA心衰预防共识 中国心力衰竭流行病学 n80年代我国对35 74岁城乡居民共15000多人随机抽样调查显示 患病率0
3、9 推算我 国约400万心衰患者 男0 7 女1 0 女性高于男性 p 心脏 硝苯地平 尼卡地平 尼伐地平 尼莫地平 尼索地平 尼群地平 美尼地平 贝尼地平 依拉地平 非洛地平ER 尼卡地平SR 硝苯地平 SR GITS 氨氯地平 拉西地平 硫氮卓酮类 动脉 心脏 地尔硫卓地尔硫卓SR 苯烷基胺 动脉 心脏 维拉帕米维拉帕米 SR 加洛帕米 缩略语 ER 缓释 GITS 胃肠道治疗系统 SR 持续释放 钙拮抗剂的演化发展 钙拮抗剂长效制剂的进展 类 型代表药物药物特点 缓释剂型硝苯地平缓释片 非洛地平缓释片 按一级速率释放 释药量先多随后为非恒 速释放 控释剂型硝苯地平控释片按零级速率 始终恒
4、速释放 长作用药物氨氯地平 拉西地平 药物半衰期长 膜介导作用 n作用的持续时间和给药次数 n副作用的发作频度和严重程度 n负性频率 肌力 传导作用 n作用的预期性 n独立于CCB作用的抗粥样硬化作用 参考文献 Toyo oka T Nayler WG 1996 Clive Rosendorff et al Circulation 2007 115 2761 2788 ACEI ARB ACEI ARB 利尿剂存在类效应利尿剂存在类效应 它它 们的作用机制和副反应存在一致性 同们的作用机制和副反应存在一致性 同 样明确的是样明确的是 阻滞剂和阻滞剂和CCBCCB存在较大的存在较大的 异质性异质
5、性 不同药物差异很大不同药物差异很大 AHA Scientific Statement 不同CCB差别很大 主要的Ca2 通道亚型 1 L 型 N 型 P Q 型 T 型 Koichi Hayashi et al Circulation Research 2007 100 342 353 根据药理学和生物学特性 Ca2 通道主要包 括下列亚型 主要的Ca2 通道亚型 2 VDC亚亚型 开放时间时间 主要分布 L型 DHP受体 持久 心肌 血管平滑肌 内分泌 神经组织经组织 T型 短暂暂 触发发起博电电活动动的组织组织 如动动脉管壁 心 脏传导脏传导 系统统 N型 非L非T型 较较短 神经组织经
6、组织 触发发交感神经递质释经递质释 放 P型 P Q型 持久 脑脑的蒲氏细细胞 Purkinje cell 与Q 型一起 调调控神经递质经递质 的翻译译 又 叫P Q型 Q型 持久 小脑颗脑颗 粒细细胞 R型 神经组织经组织 T 型Ca2 拮抗剂 米贝地尔 DHP CCB作用的Ca2 通道亚型 既往研究成果 L 型 Ca2 通道是二氢吡啶类CCB的主要作用位点 二氢吡啶类CCB的降压疗效源自抑制L 型Ca2 通道 最新进展 多种二氢吡啶类CCB还可抑制其他Ca2 通道亚型 N T P Q 型Ca 2 通道 抑制非L 型Ca2 通道带来更多收益 抑制非L 型Ca2 通道完善了单纯L 型CCB的缺
7、陷 N 型Ca2 通道的分布 pp大量分布于交感神经末梢大量分布于交感神经末梢 pp在调控交感神经活性中发挥重要作用在调控交感神经活性中发挥重要作用 ppN N 型型CaCa2 2 通道选择性抑制剂可以阻断去甲 通道选择性抑制剂可以阻断去甲 肾上腺素释放肾上腺素释放 不同CCB作用于不同Ca2 通道 JPET 1999 291 464 473 抑制不同Ca2 通道CCB比较 比较CCB对心率 左室肥厚和左室舒张功能的影响 同时抑制同时抑制L N L N 型型CaCa2 2 通道的 通道的CCBCCB 氨氯地平氨氯地平 西尼地平西尼地平 单纯抑制单纯抑制L L 型型CaCa2 2 通道的 通道的
8、CCBCCB 硝苯地平硝苯地平Vs Clinical and Experimental Hypertension 2003 25 525 535 升高 1 6次 分 P 0 05 同时作用于N 型Ca2 通道的CCB 增加心率不明显 氨氯地平和硝苯地平治疗6个月心率的变化 2 5 2 1 5 1 0 5 0 0 5 1 1 5 2 硝苯地平 n 15 氨氯地平 n 15 降低 2次 分 P 0 05 治疗后心率较基线的改变 次 分 Clinical and Experimental Hypertension 2003 25 525 535 CCB作用于N 型Ca2 通道 显著改善左室肥厚 治疗
9、6个月后 氨氯地平显著降低左室重量指数 硝苯地平组没有 明显改善 治疗后较基线左室重量指数治疗后较基线左室重量指数 的变化的变化 g m g m 2 2 络活喜 n 15 硝苯地平控释片 n 15 P NS vs 基线 p 0 01 vs 基线 治疗前治疗前治疗后治疗后 Clinical and Experimental Hypertension 2003 25 525 535 作用于N 型Ca2 通道CCB 改善左室舒张功能 治疗6个月后 氨氯地平显著增加E A比值 改善左室舒张功能 氨氯地平 n 15 硝苯地平 n 15 P NS vs 基线 p 0 01 vs 基线 治疗后治疗后E AE
10、 A比值的变化比值的变化 E AE A比值 舒张早期最大血流速度与舒张晚期最大血流速度比值 是评价左室舒张功比值 舒张早期最大血流速度与舒张晚期最大血流速度比值 是评价左室舒张功 能最敏感的指标 能最敏感的指标 E A 1E A 1提示左室舒张功能障碍提示左室舒张功能障碍 治疗前治疗前治疗后治疗后 Clinical and Experimental Hypertension 2003 25 525 535 二氢吡啶类长效CCBs的差异 药代动力学 延长吸收过程 清除快 变异大 不完全释放 降低代谢速率 清除慢 t1 2长 减慢分布转运 靶位储存 膜介导作用 浓度 效应关系 血药浓度 效应相关
11、mmHg ng ml 血药浓度 效应滞后 missing dose response 整体反射效应 浓度变化速率依赖性 rate of delivery 降压速率而不是幅度决定反射效应 PRAISE PRAISE 研究研究 P Prospective rospective R Randomized andomized A Amlodmlodi ipine pine S Survival urvival E Evaluationvaluation 前瞻性 随机 氨氯地平存活评估前瞻性 随机 氨氯地平存活评估 评价苯磺酸氨氯地平长期治疗对重度慢性充血 性心力衰竭患者发病率和死亡率的影响 Packe
12、r M Et al N Engl J Med 1996 335 1107 14 PRAISEPRAISE研究研究 Packer M Et al N Engl J Med 1996 335 1107 14 入选标准 n重度慢性充血性心力衰竭患者 n心功能按NYHA分级为IIIB IV级 n左室射血分数 30 n接受地高辛 利尿剂和ACEI基础治疗 试验终点 主要终点为任何原因导致的死亡与需住院治疗的心血管事件的总和 次要终点是任何原因导致的死亡 PRAISEPRAISE 试验结果 结 论 本试验证实了苯磺酸氨氯地平对合并晚期左室功能不全的心绞痛 或高血压病人是安全的 研究结果显示 苯磺酸氨氯地平
13、可安全地用于严重心衰患者 PRAISE PRAISE 研究研究 L入选1652例非缺血性心肌病心衰患者 L与安慰剂相比 氨氯地平治疗48个月后患 者死亡率增加9 L至今PRAISE 研究结果至今尚未发表 第2次前瞻性随机氨氯地平生存评价试验 Vasodilator Heart Failure Trial V HeFT III 试验 Circulation 1997 96 856 863 1997 American Heart Association Inc Effect of the Calcium Antagonist Felodipine as Supplementary Vasodila
14、tor Therapy in Patients With Chronic Heart Failure Treated With Enalapril 评估在血管紧张素转换酶抑制剂依那普利基础 上加用血管扩张药物 钙离子拮抗剂非洛地平 对心脏功能的影响 试验设计 A目的 评估在血管紧张素转换酶抑制剂依那普 利基础上 加用血管扩张药物 钙离子拮抗剂 非洛地平对心脏功能的影响 A研究设计 随机 双盲 安慰剂对照 A随访 达42个月 平均18个月 A入选患者 450例充血性心力衰竭的患者 NYHA心功能II III级 A治疗方案 地高辛 利尿剂 依那普利基础上 加用非洛地平 5 mg 每天两次 或安慰剂
15、 结 果 Changes from baseline in supine cuff systolic and diastolic blood pressures in the two treatment groups P 05 P 01 P 001 血压 Changes from baseline in heart rate in the two treatment groups P 05 心率 运动试验 Changes in treadmill exercise time in the two treatment groups No difference was observed for t
16、he first 15 months but thereafter a trend for better preservation of exercise tolerance appears in the felodipine group 左心室EF值 Felodipine Placebo P value 3M 2 1 7 0 n 204 0 1 6 0 n 200 0 001 12M 0 6 8 6 n 116 0 6 8 6 n 115 0 3 q Radionuclide EF was measured at baseline and at 3 and 12 months after randomization q EF was significantly increased in the felodipine ER group at 3 months n 204 2 1 7 0 mean SD compared with the placebo group n 200 0 1 6 0 P 001 q This difference did not persist at 12 m
