狂犬病及疫苗.

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1、单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 1 1 狂犬病及疫苗 狂犬病 n狂犬病又称恐水症 hydrophobia 是狂 犬病病毒引起的一种人畜共患的中枢神经 系统急性传染病 n多见于狗 狼 猫等食肉动物 人多因被 病兽咬伤而感染 死亡率几乎100 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 3 3 狂犬病毒 狂犬病病毒 Rabies virus 是一种嗜神经性病 毒 属于弹状病毒科 Rhabdoviridae 狂 犬病毒属 Lyssavirus 病原学 病原学 A 病毒的子弹状外形 B 蜂窝状核衣壳 RNP C 病毒外表面双层脂质突起 狂犬病毒狂犬病毒形态 子弹状 一端

2、圆形 另一端平凹 宽75 80nm 长140 180nm 核酸 ssRNA 衣壳 螺旋对称排列 包膜 M2蛋白 内层 脂蛋白 主要成分 刺突 与病毒的感染性 血凝性和毒力等相关 结构 结构 n病毒主要编码5种蛋白 糖蛋白 G 核 蛋白 N 聚合酶 L 磷蛋白 NS 和膜蛋白 M 糖蛋白能与乙酰胆碱受体结合 决定了病毒具 有嗜神经性 产生中和抗体有保护作用 核蛋白抗原 是荧光免疫法检测的靶抗原 有 助于临床诊断 狂犬病病毒的动物感染 范围较广 主要在野生动物及 家畜中自然感染与传播 在易感动物或人的中枢神 经细胞 主要是大脑海马回的 锥体细胞中增殖时 可以在胞 质内形成一个或多个 圆形或 椭圆形

3、 直径为20nm 30nm的 嗜酸性包涵体 称内基小体 Negri body 通过检查动物 或人脑组织标本中的内基小体 可以辅助诊断狂犬病 培养特性 Negri body of rabies virus in infected neuron intra cytoplasmic 内基小体为圆形或卵圆形嗜酸性小体 大 小为1 20um 一般在5 10um之间 见于 胞浆内任何部位或树突中 可有一个或多 个 其形状与所在部位有关 包涵体所在细 胞可无明显病变 或可仅有尼氏体减少 病原学 来源于世界各地的狂犬病病毒分离株的抗原性不 同 根据病毒表面糖蛋白G的抗原性差异 狂犬病病 毒可分为4个血清型 狂

4、犬病病毒的主要抗原包括 糖蛋白G 病毒表面 刺激机体产生中和抗体 血 凝抑制抗体和细胞免疫应答 核蛋白N 病毒核心 属特异性抗原 能够以核 蛋白 RNP 的形式诱生保护性的细胞免疫应答 但刺 激机体不能产生保护性抗体 抗原性 狂犬病毒的血清型 1 血清1型 典型的狂犬病毒株 犬类传播 2 血清2型 Lagos蝙蝠株 分离自尼日利亚和 中非共和国 3 血清3型 Mokola病毒株 分离自尼日利亚田 鼠 4 血清4型 Duvenhage病毒株 分离自南非 狂犬病人 5 血清2型 EBL1蝙蝠株 分离自乌克兰蝙蝠 6 血清2型 未定型株 分离自乌克兰蝙蝠 病原学 野毒株 wild strain 或街

5、毒株 street strain 从自然 感染的动物体内分离到的病毒 固定毒株 fixed strain 将野毒株在家兔脑内连续传 代后 病毒对家兔致病的潜伏期可以随传代次数 的增加而逐渐缩短 传代至50代左右时 潜伏期 可由原来的4周左右缩短为4天 6天 但继续进行 传代 潜伏期不再缩短 这种变异的狂犬病病毒 被称为固定毒株 fixed strain 其重要特点 是对家兔的致病性增强 对人或犬的 致病性明显减弱 并且从脑外途径对犬进行接种 时 不能侵入脑神经组织引起狂犬病 变异 病毒抵抗力不强 对热敏感 60 经30min或100 2min即可灭活 易被紫外线 甲醛 强酸 强碱 乙醇 乙醚等

6、灭 活 肥皂水 离子型或非离子型去垢剂亦有灭活作用 在冰冻干燥下可保存数年 病原学 抵抗力 传染源 发展中国家主要传染源是病犬 由病犬传播者 约占80 90 其次为猫和狼 一般认为 动物 发病前5天唾液中可含有病毒 发达国家野生动物如狐狸 食血蝙蝠 臭鼬和 浣熊等逐渐成为重要传染源 无症状带毒的犬 猫等兽类亦有传染性 流行病学 BAT armadillo Catfox raccoon dog 传播途径 被患病动物咬伤 抓伤 病毒自皮肤损伤处进 入人体 粘膜也是病毒的重要侵入门户 如眼结合膜被 病兽唾液沾污等 也可由染毒唾液污染外环境 石头 树枝等 后 再污染普通创面而传染 流行病学 流行病学

7、易感人群 人群普遍易感 兽医 动物饲养者与猎手尤易遭感染 接触家犬或野兽机会多的农村青壮年和儿童居多 男 性多于女性 流行特征 温血动物传染病 分布广泛 以家犬密度大的地方多见 全年发生 冬季发病率略低 2006 1至2007 5 狂犬病发病情况图 2002 2006狂犬病发病情况 发病机理 人被病犬咬伤 病毒随犬唾液经伤口进入人体 病毒在入侵部位的肌肉细胞 中增殖 通过神经肌肉接头侵入周围神 经 细胞 细胞间传递形式 神经节直至中枢神经系统 脑 组织中病毒迅速增殖扩散 沿传出神经传至唾液腺及其他 组织 临床表现 潜伏期 人被狂犬咬伤 发病率为30 60 咬伤后 能否发病 与受伤部位 伤势程度

8、及病畜唾液中的病 毒量有关 短的5日 长的达10余年 多数1 3个月 儿童 头面部咬伤 伤口深 扩创不彻底者潜伏期 短 典型临床表现 前驱期 发热 头痛 乏力 周身不适等症状 对痛 声 光 等刺激较敏感 并有咽喉紧缩感 约50 80 病人伤口部位及其附 近有麻木或蚊走感 兴奋期或痉挛期 处于兴奋状态 如极度恐惧 烦燥 对水声 风等刺激非常敏感 易于引起发作性咽肌痉挛 呼吸困难等 部分患者出现特殊的恐水症状 在饮水 见水 流水声或谈及饮 水时 可引起严重咽喉肌痉挛 称为 恐水症 hydrophobia 随后 部分病人出现精神失常 定向力障碍 幻觉 谵妄等 病程进展很快 麻痹期 痉挛减少或停止 出

9、现弛缓性瘫痪 神志不清 最终 因呼吸麻痹和循环衰竭而死亡 体液免疫体液免疫 感染后机体产生中和抗体 有中和游离 状态的病毒 阻断病毒进入神经细胞内的作用 接种疫苗所获得的防止发病效果可能与此 有关 但抗体对已进入神经细胞内的病毒难以 发挥作用 同时也可能产生免疫病理反应而加 重病情 细胞免疫细胞免疫 杀伤性T淋巴细胞特异性地作用于病毒的 蛋白抗原 引起病毒溶解 单核细胞产生的IFN和 IL 2具有抑制病毒复制和抵抗病毒攻击的作用 免疫性 预防 n加强动物管理 控制传染源 大力宣传养狗及其他野生动物的危害 野犬应尽量捕杀 家犬应严格进行登记和疫苗接种 狂犬或患狂犬病的野兽应立即击毙焚毁或深埋 严

10、禁 剥皮吃肉 预防 狂犬病暴露后预防 2006年10月卫生部发布 狂犬病暴露后处置 工作规范 试行 伤口处理 n立即用肥皂水 消毒剂或单用清水反复清洗伤口 时间不 低于15分钟 伤口深时要用注射器灌注反复冲洗 n然后用酒精反复消毒 最后涂上碘酒 n伤口不止血 不包扎 不缝合 n使用人抗狂犬病免疫球蛋白 HRIG 10 IU kg或马抗狂犬 病免疫血清20 IU kg在伤口底部和周围行局部浸润注射 同时以相同剂量做臂部肌肉注射 n必要时使用抗菌药物 伤口深时还要使用破伤风抗毒素 预防接种 接种狂犬疫苗是预防发病的重要措施 即所 谓的预防性治疗 由于狂犬病的潜伏期长 从被咬伤到发病一般经过几十天或

11、几个 月 在此期间尽早接种疫苗可免于发病 严重咬伤者 除应给予高效价免疫血 清进行被动免疫外 仍需要接种狂犬疫苗 可收到更佳效果 疫苗注射 n暴露前预防 适用于高危人群如兽医 山洞探险者 相 关实验人员 动物管理员 0 7 21天各2ml肌肉注射 2 3年加强注射一次 n暴露后预防 咬伤后注射越早越好 一般患者接种5次 0 3 7 14 30各接种一次 严重咬伤患者接种10次 前6天每日一针 10 14 30 90天各1针 1年内再次咬伤者 0 3天各接种一次 1 3年内再次咬 伤 0 3 7各接种一次 超过3年 重新接种 n注意疫苗储存在2 疫苗的历史 公元七世纪 印度的佛教徒以喝蛇毒的方式

12、获得对毒蛇的免 疫应为最早的预防免疫的记载 公元十世纪 据1932年在天津出版的 中国医学史 记 载 中国已有种痘的记载 但无法考证 公元十六世纪 据1742出版的 医宗金鉴 记载 至少在 1695年中国已确有用干的天花痂粉吹鼻种痘 用棉花蘸天花 痂粉塞鼻和健康小孩穿几天出天 花小孩内衣等方式种痘 免疫的记载 公元十八世纪 英国Edward Jenner 接种牛痘预防天花 疫苗的历史 公元十九世纪 七十年代法国 Louis Pasteur研究减毒 鸡霍 乱菌1885年Louis Pasteur 狂犬病疫苗的试验 成功 公元十九世纪末 美国 Salmon Smith 法国 Chamberlain

13、和 Roux分别研究的细菌疫苗 伤寒 霍乱和鼠疫菌苗 公元二十世纪 1927年上市的卡介苗 法国Calmette 和 Guerin从牛分离的结核菌通过牛胆汁传代获得的减毒 株制成的疫苗 1936年Wilson Smith 和 Thomas Francis分别在禽胚中研 制成功灭活的甲型流感疫苗 疫苗的历史 人用疫苗发展一览表 减毒活疫苗 全病原体灭活疫苗 纯化蛋白 多糖疫苗 基因 工程疫苗 十八世纪 天花疫苗 1798 十九世纪 狂犬病疫苗 1885 伤寒疫苗1896 霍乱疫苗1896 鼠疫疫苗1897 二十世纪 BCG 结核 1927 百日咳 1926 全细胞 白喉 1923 早 期 黄热疫

14、苗 1935 流感疫苗 1936 破伤风 1927 立克次体 1938 二次大战 脊灰 口服 脊灰 注射 肺炎球菌 乙型肝 炎 酵母 以 后 麻疹 腮腺炎 狂犬病疫苗 新 脑膜炎球菌 或哺乳细 胞表达 乙型脑炎 乙型脑炎 流感嗜血杆菌 百 日咳类毒素 风疹 水痘 甲肝疫苗 乙型肝炎 血浆 腺病毒 出血热 森林脑炎 轮状病毒 伤寒 Vi多糖 伤寒 流感嗜血 结合 百日咳 无细胞 狂犬疫苗的应用 一 狂犬疫苗的种类 二 狂犬疫苗的接种程序 a 暴露前程序 b 暴露后程序 c 其它免疫程序 狂犬疫苗的接种程序 1 暴露前免疫程序 标准免疫程序 0 7 28 天 0 28 56 天 暴露后免疫程序 标

15、准免疫程序 0 3 7 14 28 标准加强免疫程序 0 3 7 14 28 90 首剂加倍程序 2 1 1 皮内多点免疫程序 8 4 1 1 2 2 2 0 1 1 非标准免疫程序 暴露后 2 1 1免疫程 0 7 21 天 上臂三角肌注射 几种疫苗接种后的抗体反应 疫苗 第七天 抗体 iu ml 血 清阳转率 HDV 0 5 0 6 7 17 26 65 PCEC 1 2 0 1 21 9 19 23 83 PVRV 1 0 0 1 2 3 18 23 78 非标准免疫程序 暴露后 8 4 1 1免疫程序 0 7 21 91 天 注射时间 上 臂 肩胛 大腿 腹壁 天 三角肌 上 方 内侧

16、 0 7 28 91 每点0 1ml 非标准免疫程序 暴露后 皮内多点免疫程序 2 2 2 0 1 1 注射时间 0 3 7 14 28 96 天 2 2 2 0 1 1 狂犬疫苗接种后的效果评 价 血清中和抗体 WHO 血清中和抗体 0 5IU ml 方法 小鼠脑内测定法 MNT 荧光灶抑制试验 RFFIT ELISA 乳胶凝集试验等只作参考 狂犬疫苗的种类 WHO推荐的狂犬疫苗 HDCV人二倍体细胞培养疫苗 PCEC 鸡胚细胞培养疫苗 PDEV 纯化鸭胚疫苗 PVRV 纯化Vero 细胞疫苗 我国生产的狂犬疫苗 PHKC地鼠肾细胞培养疫苗 PVRV 纯化Vero 细胞疫苗 各类人用狂犬病疫苗 疫苗种类 毒种 纯化方法 生产国家 原代地鼠肾细胞 aG株 柱纯析 中国 原代狗肾细胞 AM 末精制 荷兰 原代鸡胚细胞 Fluly LEP C25 超速离心 德国 原代鸡胚细胞 Fluly HEP 超速离心 日本 胚鸭细胞 PM株 梯度密度离心 瑞士 人胚肺二倍体细胞 PM株 超速离心 英国瑞士 WI 38 德国法国美国 人胚肺二倍体细胞 SAD 超速离心 加拿大 MRC 5 Vero细胞