2015年——新药临床研究-史爱欣

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1、LOGO 新药临床研究 史爱欣 北京医院I期临床试验研究室 Email aixins0302126 内容 新药临床研究基本概念及程序 GCP发展史及基本原则 新药临床研究的组织实施要点 医学的进步是以研究为基础的 这些研究在一定程度上 最终有赖于以人作为受试者的试验 赫尔辛基宣言 新药临床研究基本概念及程序 pIND与临床前研究 申请作为临床研究用新药 Investigational New Drug IND 临床前研究的任务是系统评价新的候选药物 确定其是否符合进入 人体临床试验的要求 新药研究程序 临床前研究及临床研究 pNDA与临床研究 新药申请 New Drug Application

2、 NDA 临床研究阶段的候选药物 1 临床研究必须经CFDA批准后实施 并严格执行 药物临床试验质量管理规范 GCP 的规定 2 在临床前研究的基础上 严密试验设计 按设立对照 随机分组和盲法观察的原则进行试验 3 考察药物对人体的疗效 有效性 与毒副作用 安全性 并继续进行相应的药学 药理 毒理方 面的工作 最终确定是否能以新药的形式上市试用 中国新药审评概况 以2019年为例 引自CFDA药品审评中心 2019年药品审评报告 新药临床试验申请 IND 注册分类1 2和国际多中心临床试验申请 验证性临床 注册分类3 4的临床试验申请 新药生产上市申请 NDA 完成临床试验后的生产上市申请 仿

3、制及改剂型申请 ANDA 注册分类5 6的生物等效性申请和生产上市申请 国际多中心临床试验申请还是国内IND申请 比例最大的均为肿瘤治疗领域药物 药品注册与分类 药品注册 n 是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请 依照法定程序 对拟 上市销售药品的安全性 有效性 质量可控性等进行审查 并决定是否同意其申 请的审批过程 p新药申请 New Drug Application NDA 未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请 对已上市药品改变剂型 改变给药途径 增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报 p仿制药申请 生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请

4、但是生物制品按照新药申请的程序申报 p进口药品申请 境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请 p补充申请 新药申请 仿制药申请或者进口药品申请经批准后 改变 增加或者取消原批准事项或者内容的注册 申请 p再注册申请 是指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请 新药临床研究程序 I期临床试验 期临床试验 期临床试验 初步的临床药理学及人 体安全性评价试验 观察人体对于药物的耐 受程度和药代动力学 为制定II期给药方案提供 依据 一般为健康受试者 治疗作用初步评价阶段 采用多种形式 包括随机 盲法对照临床试验 初步评价该药物对目标适 应症患者的治疗作用和安 全性 为I

5、II期研究设计和给药剂 量方案的确定提供依据 治疗作用确证阶段 扩大的临床试验 多中心 足够样本量 随 机盲法对照试验 进一步验证对目标适应症 患者的治疗作用和安全性 评价利益与风险关系 为药物注册申请的审查提 供充分的依据 期临床试验 治疗作用确证阶段 新药上市后 考察广泛使用条件下 药物的疗效和不良 反应 评价在普通或特殊人 群中其使用的利益与 风险关系以及改进给 药剂量等 p新药临床研究 指新药开发研究后期的临床药理学研究 以认识新药用于人体的安全有效性 根据不同类别新药的技术要求分为 临床试验 clinical trial 和生物等效性试验 bioequivalent test 新药临

6、床研究不同阶段例数 项目分期 新药类别 123456 临床试 验 I20 30例 药代 100对随 机对照临床试验 生物等 效性或 100对 随机对 照临床 试验 生物等 效性或 免临床 II 100例 III 300例 IV 2000例 1 2类 临床试验应当符合统计学要求和最小病例数要求 生物等效性 Bioequivalence 试验 生物等效性 bioequivalence 是指一种药物的不同制剂在相似的试 验条件下给以相同的剂量 其吸收速度与程度无显著性差异 可以预测 向一个体应用等剂量的具有生物等效性药物的不同制剂 可获得相似的药时曲线 并产生基本相同的临床效应 即治疗等效 ther

7、apeutic equivalence n 当某种药物专利期过期后 制药企业生产的仿制品应与原制品比较 n 新开发的剂型与原剂型比较 是否具有等价的疗效和安全性 中国 依据 中华人民共和国药品管理法 2019 12 1 中华人民共和国行政许可法 2019 7 1 中华人民共和国药品管理法实施条例 2019 9 15 药品注册管理办法 局令第28号 n 现行 2019年颁布 n 修改草案征求意见阶段 2019 2 3 GCP 药物临床试验质量管理规范 n 2019 9 1实施 相关 n药物临床试验机构资格认定办法 试行 2019 2 n药物临床试验伦理审查工作指导原则 2019 11 n印发药物

8、临床试验生物样本分析实验室管理指南 试行 2019 12 n药物 期临床试验管理指导原则 试行 2019 12 适用于 申请药物临床试验 药品生产和药品进口 以及进 行药品审批 注册检验和监督 管理 创新药物研究是一个耗资巨大而高风险的过程 创新药物研究 包含新药发现研究和新 药开发研究两大部分 化学 药学 生物学 计算机及信息科学等多 学科交叉 高新技术互 相渗透的复杂研究体系 多中心药物临床试验 III期 试验方案统一 判断标准必须严格一致 AE 知情同意书统一 中心 组长单位 伦理委员会批准 可 能分中心仍需过伦理 中期研究者会 各中心试验样本大小符合统计学要求 国际多中心药物临床试验

9、境外申请人 申请 临床试验用药物要求 n 已在境外注册的药品或者已进入II期或者III期临床试验的药物 原则 n CFDA不受理境外申请人提出的尚未在境外注册的预防用疫苗类药物的国际多中心 药物临床试验申请 n CFDA在批准进行国际多中心药物临床试验的同时 可以要求申请人在中国首先进 行I期临床试验 n 在中国进行国际多中心药物临床试验时 在任何国家发现与该药物有关的严重不 良反应和非预期不良反应 申请人应当按照有关规定及时报告CFDA 比较 大规模多中心临床试验 n 多个医疗中心参加的大样本 一般为1000例以上 临床试验 III期新药临床试验大样本随机临床试验 发起者药厂医疗科研人员 目

10、的新药注册 评估临床疗效及不良反应为解决医学领域某些尚待解决的问题 进行的临床研究 评估某种治疗措施 对患者生存率及重要临床事件的影响 药品未上市新药多为已上市药品 样本数数百例 上千例数千例 数万例 疗程数周 数年数月 数年 主要指标临床症状 体征 生理参数死亡 重要临床事件 法规要求法定过程不是法定过程 审批部门CFDA有关科研部门 经费来源药厂国内外医学基金等 大规模多中心临床试验与循证医学的关系 n 国际大规模多中心临床试验一般指大样本随机临床试验 n 大样本随机对照临床试验是评估某些治疗措施的最佳方法 是循 证医学的良好实践 n 50年前 英国科学家首先开始了随机对照临床试验 n 近

11、20多年 国际上先后完成了数百项大样本心血管 药物 随机 临床试验 n 大样本随机对照临床试验的病种主要是常见病 心血管病 肿瘤 等 GCP的发展史与基本原则 GCP的核心概念 GCP Good Clinical Practice 我国曾译为 药品临床试验 管理规范 现行的正式译法 药物临床试验质量管理规 范 临床试验全过程的标准规定 作用 保护受试者权益并保障其安全 临床试验过程规范 结果科学可靠 GCP定义 lGCP是一个在设计人类受试者的临床研究中 把已建立的伦理和科学质量 标准整合到研究的设计 实施 记录和报告中的过程 WHO Handbook for GCP 2019 lGCP是针对

12、人体研究所指定的 有关研究的设计 实施 记录和报告等方面 的科学质量及伦理学方面的国际标准 ICH GCP 2019 lGCP是临床试验全过程的标准规定 l 方案设计 组织实施 监查 稽查 记录 分析总结和报告 l为保证药物临床过程规范 结果科学可靠 保护受试者的权益并保障其安 全 人用药物注册技术要求国际协调会 International Conference of Harmonization ICH 美 日 欧盟共同制定的临床研究准则 适用于澳大利亚 加拿大 北欧国家和WHO 目的 一方的新药通过后 可进入其他两方市场 避免重复试验与实查 比较 CFDAWHOICH 适用范围中国全球欧共体

13、 日本 美国 目的 遵循 中华人民共 和国药品管理法 参照国际公认原 则 指导中国临床 试验 承认各地区文化 法律 经验和资源 差异的基础上 力 求制定全球可实施 的规定 用于欧共体 日本 美国注册的需要 描述了注册法规 部门的责任 否是否 研究者如何遵循 GCP 简单简单详细 l 三个GCP都遵循GCP的基本原则 l 他们的区别主要在覆盖的区域 详细的程度及书写的形式 l CFDA WHO和ICH的名词解释区别很小 且会随着新版本而消除 比较 相关国际法规的发展历程 GCP的发展背景 相关国际法规的发展历程 1 20 世纪初叶的医学 在美国 药品在一个个城市的 药品表演会 上做广告和销售 这

14、些药物来自植物 动物 矿物等天然物质 根据经验选择 对安全性或疗效没有控制 上市前不需要验证 只有少数几种药物在后来被证明有效 如 吗啡 洋地黄和奎宁等 相关国际法规的发展历程 2 食品与药品管理局 FDA 的诞生 1906 年 Upton Sinclair 出版了一本名为 丛林 的书 揭露了芝加哥肉类加工时恶劣的卫生环境 公众到美国国会群起抗议示威 1906 年 通过 完全食品与药物法 食品与药品 管理局 FDA 诞生 要求每种药物的标签必须准确 未要求检测安全性 相关国际法规的发展历程 3 国会通过了一项名为 食品 药物和化妆品法 的法案 这项法 律要求 任何药物在上市前应有安全性的科学证

15、据 1938 年 美国食品 药物和化妆品法 n 1937 年 由于使用了一种含有磺胺和乙烯乙二醇 名为抗链球 菌奇药 strep elixir 的药物 美国有 100 多人死亡 相关国际法规的发展历程 4 第二次世界大战期间纳粹的实验 数以千计的犹太人被强迫参加非人道的实验 在儿童受害者身上进行了实验性烧伤和实验性 创伤实验 实施饥饿实验以观察饥饿的症状 纳粹实验的特征 实施前未获得参加者的同意 导致了不必要的疼痛 痛苦和死亡 对参加者未带来任何益处 缺乏足够的科学依据 在一名集中营囚犯身上诱导低温 减压实验 杀死了一名囚犯 相关国际法规的发展历程 5 1947 年的纽伦堡审判 骇人听闻的纳粹

16、实验暴露给公众 23 名纳粹医生受到了战争罪行的审判 一名波兰证人在法庭展示了气性坏 疽实验给腿部留下的伤疤 纳粹医生 Karl Brandt 被判处死刑 相关国际法规的发展历程 6 1948 年颁布了纽伦堡法典 目的是为了防止纳粹实验这类暴行的再现 受试者的参加必须出于自愿 知情同意 实验的进行必须有强有力的科学依据 不允许对受试者造成肉体或精神上的损害或伤害 do no harm 在试验进行中的任何时间受试者有权退出 相关国际法规的发展历程 7 反应停 沙利度胺 在1954年 WHO做为催眠药物注册 由于在妊娠期服用导致的 先天畸形 1950 1960 年间 在欧洲 加拿大和拉丁美洲的数千名儿童出生时患 先天发育异常 他们的母亲在妊娠时服用了沙利度胺 反应停 在 300 个人中进行了上市前研究 研究者并未发现毒性作用 Frances Kelsey 弗朗西丝 凯尔西 美国国会 1962年颁布 Kefarver Harris 修正案 对新药的批准制订了 更严格的安全与疗效方面的要求 反应停的悲剧 在人体中使用研究药物的管理规定 1993年 1978年 1977年 1964年 国际生物医